沙立度胺的作用机制是怎样的?
免疫调节作用沙利度胺片Thd的免疫调节作用很大程度上依实验条件不同而不同,结果有时相互矛盾。对淋巴细胞的作用包括降低CD4+细胞和刺激CD8+细胞,从而降低CD48比率。另外,Thd似乎诱导Th1应答向Th2应答转变。 Mchugh等比较了环孢素与Thd对T淋巴细胞的两种亚型Th1和Th2作用,发现Thd能够诱发并增强IL-4和IL-5的合成,抑制植物凝集素刺激的人外周血单核细胞合成干扰素γ(IFN-γ),降低TNF-α、IL-6和IL-10mRNA的水平,而对IL-12和IFN-γmRNA的水平无影响。 对淋巴细胞增殖的影响:Fernndez等认为,Thd发挥其免疫调节能力是通过激活...全部
免疫调节作用沙利度胺片Thd的免疫调节作用很大程度上依实验条件不同而不同,结果有时相互矛盾。对淋巴细胞的作用包括降低CD4+细胞和刺激CD8+细胞,从而降低CD48比率。另外,Thd似乎诱导Th1应答向Th2应答转变。
Mchugh等比较了环孢素与Thd对T淋巴细胞的两种亚型Th1和Th2作用,发现Thd能够诱发并增强IL-4和IL-5的合成,抑制植物凝集素刺激的人外周血单核细胞合成干扰素γ(IFN-γ),降低TNF-α、IL-6和IL-10mRNA的水平,而对IL-12和IFN-γmRNA的水平无影响。
对淋巴细胞增殖的影响:Fernndez等认为,Thd发挥其免疫调节能力是通过激活T淋巴细胞产生IL-2和表达高亲和力的IL-2受体,促进淋巴细胞增殖来实现的。抗炎作用Thd的抗炎作用主要基于抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α),TNF-α是主要的致炎细胞因子。
免疫学研究证实,单核细胞产生的TNF-α参与宿主免疫正常过程,但如果过量产生TNF-α,则可刺激机体产生一系列的炎症反应,例如TNF-α是导致许多细菌感染性疾病产生的中毒性休克的关键因素之一。
Moreir等给7~9周雌鼠静脉注射脂多糖100~350μg后,测定TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10,这些细胞因子水平明显升高,而在注射脂多糖前,给予Thd20mg。kg-1,TNF-α的合成减少93%,TNF-αmRNA的合成减少70%,IL-6水平降低50%,使用Thd后脂多糖的半数致死量也明显提高。
Thd抑制TNF-α合成的作用依细胞类型和诱导剂的不同,结果也有差异。Thd抑制TNF-α合成的机制尚未完全清楚,近年有研究表明Thd通过抑制抑制性κB(IκB)激酶来抑制NF-κB的活性,从而抑制TNF-α合成。
Thd的抗炎作用还包括抑制环氧化酶(COX)。Noguchi等研究认为,Thd有COX-1/2的抑制活性,可与阿司匹林类药媲美,其结构研究得出了可作为潜在的COX-1/2抑制剂、COX-1选择性及COX-2选择性抑制剂。
抗血管生成作用沙利度胺结构式在正常情况下,血管生成是一种重要的和基本的生理活动,系指毛细血管从业已存在的血管周围生成的过程。它在正常或病理情况下均可发生,如器官形成、伤口愈合、肿瘤生长等。在血管生成过程中,碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)及血管内皮生长因子(VEGF)的作用最关键。
血管生成抑制作用是近几年发现的,概念产生于20世纪90年代。血管生成抑制剂由于没有化疗药品的细胞毒性,毒性较小,成为近年来抗肿瘤研究的重大突破。1994年D'Amato等发现口服Thd能够显著抑制bFGF诱导的兔角膜血管生成,推测Thd致畸作用可能因为抑制了胎儿发育过程中的肢芽血管生成所致。
Belo等报道,Thd对海绵诱导的小鼠纤维血管生成的抑制率达40%。Verheul等以Thd与舒林酸合用对bFGF和血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)诱导的兔角膜血管生成抑制率分别达65%和74%。
Moreir等发现Thd及其类似物CC-1609在体外可显著抑制内皮细胞的增殖,并伴核因子SP1(transcriptionfactor1)和NF-κB(nuclearfactor-κB)的低表达,推测Thd抗血管生成作用与其抑制SPl和NF-κB有关。
Price等检测到Thd的体内两种代谢产物5-OH-thalidomide和5'-OH-thalidomide,并在鼠动脉模型上证实了后者的抗血管生成活性,而前者无此作用。但在体外实验及人隐静脉模型中未发现5'-OH-thalidomide有抗血管生成活性。
有人认为,Thd的抗血管生成作用有种属特异性,单剂Thd对家兔有血管生成抑制作用,而对小鼠没此作用。Belo等的实验证实了,Thd对小鼠血管生成的抑制作用,但未发现Thd对同种系小鼠所荷Ehrlich瘤有抑制作用,因而推测Thd的抗血管生成并非种属特异性,而是组织特异性。
Myoung等以200mg/kg/d剂量Thd,治疗口腔上皮细胞癌裸鼠,发现肿瘤组织VEGFmRNA,VEGF蛋白和CD31表达水平均明显低于对照组,但口腔上皮细胞癌大小在实验组与对照组间无差别。
复旦大学沈梅等报道,Thd能明显抑制人卵巢细胞癌裸鼠皮下移植瘤生长和血管生成,实验组和对照组肿瘤体积分别为649。72士274。39和1086。15士262。25mm3(p调节细胞黏附整合素(integrin)是由白细胞合成和分泌的一种跨膜蛋白,由a和β两个亚基组成,能通过调节细胞与细胞外基质相互作用来调节细胞粘附,其中以整合素αvβ3最为重要。
胞间黏附分子1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子(vascularcelladhensionmolecule,VCAM-1)等都是整合素αvβ3的配体。体外实验发现Thd能明显下调T细胞表面的黏附分子ICAM-1和LFA-1表达,抑制T淋巴细胞黏附分子(celladhensionmolecule,CEM)和脐静脉内皮细胞间的黏附。
Stephens等认为,Thd正是通过整合素αvβ3(血管生成正性调控因子)来抑制血管生成的,它与αvβ3基因及其某些正调控基因启动子序列GC盒中,富含GC区域结合而抑制αvβ3的转录,而不同种属和器官组织血管调控通路对αvβ3的依赖性决定了其对thalidomide的敏感性,这就解释了不同研究中Thd抗血管生成的效能并不一致的原因。
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