变应性肉芽肿血管炎的介绍
疾病简介 变应性肉芽肿性血管炎（Allergic Granulomatosis with Polyangiitis，AGPA），是1951年Churg和Strauss首次描述共13例不同于结节性多动脉炎和过敏性血管炎的综合征，其特点为哮喘，外周血嗜酸性粒细胞增多和系统性血管炎，血管外肉芽肿，故将其命名为Churg-Strauss综合征（CSS），又称嗜酸性肉芽肿性血管炎。 是主要累及中、小动脉的系统性血管炎的一种类型，较为罕见，它有三个显著的病理组织学特点，即坏死性血管炎、组织嗜酸性粒细胞浸润、和血管外肉芽肿。常见多器官受累包括肺、心脏、肝脏、脾、皮肤、周围神经、胃肠道和肾脏，通常肾脏损...全部
疾病简介 变应性肉芽肿性血管炎（Allergic Granulomatosis with Polyangiitis，AGPA），是1951年Churg和Strauss首次描述共13例不同于结节性多动脉炎和过敏性血管炎的综合征，其特点为哮喘，外周血嗜酸性粒细胞增多和系统性血管炎，血管外肉芽肿，故将其命名为Churg-Strauss综合征（CSS），又称嗜酸性肉芽肿性血管炎。
是主要累及中、小动脉的系统性血管炎的一种类型，较为罕见，它有三个显著的病理组织学特点，即坏死性血管炎、组织嗜酸性粒细胞浸润、和血管外肉芽肿。常见多器官受累包括肺、心脏、肝脏、脾、皮肤、周围神经、胃肠道和肾脏，通常肾脏损害程度较结节性多动脉炎及肉芽肿性血管炎（韦格纳肉芽肿）轻。
为提高对本病的认识，Lanham建议诊断应基于下述临床特点：哮喘；嗜酸性粒细胞数值应高于1500个/ml和有累积2个或更多器官的系统性血管炎。这些临床和病理特点对变应性肉芽肿性血管炎来讲都不是绝对特异的，它们可能不是都存在或者目前尚未出现。
常见多器官受累包括肺、心脏、肝脏、脾、皮肤、周围神经、胃肠道和肾脏。病因不明，与免疫异常有关。病理特点是坏死性血管炎，组织中有嗜酸性粒细胞浸润和结缔组织肉芽肿形成，巨噬细胞浸润。变应性肉芽肿性血管炎病因不明，但与过敏及变态反应性疾病相关性很强，包括：过敏性鼻炎、鼻息肉以及支气管哮喘。
约70%的患者血清IgE水平或外周血或组织中嗜酸性粒细胞升高。尽管ANCA可能阳性，多数是针对MPO型的，将近60%的患者ANCA阴性。如果ANCA阳性，则提示有更高的肾脏病变、肺泡出血、多发性单神经炎和紫癜的发病率。
该病与肉芽肿性血管炎（韦格纳肉芽肿）以及显微镜下多血管炎又合称为ANCA相关性血管炎[1]。症状体征本病可发生于任何年龄，发病高峰年龄为30～40岁。男女均可患病典型病例一般分3期：前驱期、血管炎期和血管炎后期。
1。前驱期除一般性症状发热、全身不适外，常出现多种过敏性疾病的症状，以呼吸道表现为主，包括变应性鼻炎、鼻息肉病、哮喘和支气管炎，此期待续数年后进展至血管炎期。2。血管炎期初起时多伴有全身症状，如全身不适、消瘦、发热、腿部肌肉痉挛性疼痛（尤其是腓肠肌）。
由于受累血管广泛分布，此期临床表现复杂。约2/3病例有皮肤损害，最常见的是皮下小结、瘀斑、紫癜、溃疡或皮肤血管阻塞。累及心脏时可引起心肌梗死和心力衰竭。周围神经病变如单神经或多神经炎。腹部器官缺血或梗死所致的腹痛、腹泻。
肺部受累最常见，常有咳嗽，咯血，胸部放射线检查显示斑片状浸润、结节、弥漫间质性病变伴有胸液渗出。肾脏损害一般较轻，故通常只有轻微症状，但也有病情严重者表现为镜下血尿和（或）蛋白尿，可自行消退，也可发生肾功能不全，极少进展至肾衰竭。
此期症状出现后原先的哮喘症状往往自行缓解。血管炎可急性发作并急剧恶化，以至威胁生命。变应性肉芽肿性血管炎3。血管炎后期临床表现类似于前驱期，通常为严重的哮喘，还包括系统性血管炎引起的一系列继发性改变，如高血压、心肌梗死、慢性心功能不全、外周神经损伤后遗症等。
外周血嗜酸性粒细胞增多在变应性肉芽肿性血管炎任何时期均可短暂发作，可反映疾病活动，但也与病情无关。嗜酸性粒细胞浸润组织通常与外周血嗜酸性粒细胞增多有一定关系，但也不完全如此，主要发生在肺、胃肠道和心脏。
偶尔哮喘、嗜酸性粒细胞增多和血管炎可以同时出现[2]。病理生理变应性肉芽肿性血管炎的发病机制与免疫异常有关。ANCA在间接免疫荧光镜下可分为2型：p-ANCA和c-ANCA。在变应性肉芽肿性血管炎中多为p-ANCA，急性期绝大多数呈阳性，且很快缓解。
推测ANCA在该病的发病中起一定作用。亦有人推测为嗜酸性粒细胞释放阳离子蛋白，该类物质主要侵犯小动脉、小静脉，被损伤血管形成坏死性肉芽肿，有时类似于假肿瘤，并有淋巴细胞、浆细胞、巨细胞浸润。受累器官主要有呼吸道、心包及多系统和部位。
诊断和检查本病诊断重点是结合临床表现和病理检查综合分析，而不单纯依赖病理检查结果。对于中年发病的病人，有持续数年的哮喘史，一旦出现多系统损害，即应考虑CSS。其他有助于诊断本病的特征还有非空洞性肺浸润、皮肤结节样病变、充血性心力衰竭、外周血嗜酸性粒细胞增多以及血清IgE浓度升高等。
美国1990年确定变应性肉芽肿性血管炎的诊断标准为：1。支气管哮喘。2。白细胞分类中血嗜酸性粒细胞>10%。3。单发性或多发性单神经病变或多神经病变。4。游走性或一过性肺浸润。5。鼻窦病变。6。
血管外嗜酸性粒细胞浸润。凡具备上述4条或4条以上者可考虑本病的诊断。实验室检查大部分病人均有血嗜酸性粒细胞增多，为该病的重要特点之一。嗜酸性粒细胞可高达1。5×109/L，甚至高达60×109/L，分类嗜酸性细胞可>50%，部分病人血清IgE显著升高，并可有IgG增高，且和病情严重程度相关。
补体多正常，常有贫血，血沉增快，血清抗MPO抗体P-ANCA和（或）c-ANCA可阳性。支气管肺泡灌洗液中嗜酸粒细胞比例可达33%。尿中可有蛋白和红细胞，可伴有脓尿或管型。其他辅助检查1。组织病理学检查本病主要累及小动脉和小静脉，冠状动脉等中等血管也可受侵犯，大血管受累者少见。
病变多分布于依次为：肺（肺内浸润影、哮喘）、皮肤（紫癜、结节）、末梢神经病变、胃肠道、心脏、肾脏、下尿道、关节炎及关节痛。一般常为多器官、多系统受累，肾脏损害较轻，突出表现在肺部。也可仅局限在单个器官或单处组织内，称之为局限型变应性肉芽肿性血管炎，以肺脏和心脏多见。
见图1。 图片说明：肺的小动脉上可见透壁的嗜酸性粒细胞浸润，以及散在的浆细胞和淋巴细胞(Courtesy Dr。 C。 Farver。)病理变化多样，典型的病理改变为嗜酸性粒细胞浸润、血管外肉芽肿形成及坏死性血管炎，但三者有时并不同时出现，某一病理改变只在病程的某一时期见到。
变应性肉芽肿性血管炎肾脏的病理特点为肾脏体积通常正常，皮质可见囊肿，偶见梗死灶，由于周围组织血管坏死和炎细胞浸润，常造成肾盂和输尿管增厚，管壁僵硬。（1）光镜：①肾小球：肾小球病变不突出，绝大多数病人肾小球病变轻微，表现为系膜细胞增生或节段性病变，有时可见肾小球节段坏死伴新月体形成。
②血管：50%以上变应性肉芽肿性血管炎病人尸检证实存在血管炎，但经皮肾活检常受取材影响，标本中血管炎的检出率相对较低，因而易造成漏诊。变应性肉芽肿性血管炎病人肾脏中各种大小血管均可受累，从弓状动脉到入球小动脉，有时还可累及静脉（最常见叶间静脉和小静脉），静脉受累处常发生肉芽肿样改变，然而较少侵犯小动脉。
血管弹力层常断裂，腔内血栓形成，动脉可发生瘤样扩张。变应性肉芽肿性血管炎与PAN及肉芽肿性血管炎（韦格纳肉芽肿）最大的区别为变应性肉芽肿性血管炎肾间质中可见大量完整的或变性的嗜酸性粒细胞浸润。
③肾小管-间质：肾小管改变无特异性，可见变性和再生的小管。间质浸润明显，以嗜酸性粒细胞为主，可有少量淋巴细胞、浆细胞和中性白细胞，少数病例可见间质肉芽肿，典型的肉芽肿中心存在由嗜酸性或嗜碱性物质组成的坏死区，其周见巨噬细胞和较多嗜酸性细胞，变性的嗜酸性细胞和游离的嗜酸性颗粒也较常见，肉芽肿多在邻小静脉处。
（2）免疫荧光和（或）电镜：为非特异性改变，一般电镜检查缺乏电子致密物。2。超声心动图检查可协助判断心脏侵犯，最常见的改变为二尖瓣脱垂。3。肺X线检查可见短暂性片状或结节状肺浸润，或弥漫性间质性病变，少数可发现结节灶（往往不形成空洞），约1/3病人有胸腔积液，有时有肺门淋巴结肿大。
鉴别诊断标准 变应性肉芽肿性血管炎主要应与其他系统性、坏死性血管炎，伴有外周血嗜酸性粒细胞增多的某些疾病以及支气管哮喘或喘息性支气管炎鉴别[3]。1。结节性多动脉炎（PAN）。过去曾将变应性肉芽肿性血管炎归于PAN中，两者均为系统性、坏死性血管炎，都有广泛组织和器官受累，病理表现也有相同之处。
但PAN无哮喘及变态反应疾病表现，外周血嗜酸性粒细胞不增多，嗜酸性粒细胞浸润组织少见，两者鉴别并不困难。PAN与变应性肉芽肿性血管炎受损靶器官也不一致，变应性肉芽肿性血管炎常影响外周神经和心脏，虽然肾小球肾炎也较常见，但病情较轻，很少如PAN一样出现肾衰竭。
PAN很少侵犯肺和皮肤，而变应性肉芽肿性血管炎常见。另外，PAN经常与乙型肝炎病毒感染有关。2。肉芽肿性血管炎（韦格纳肉芽肿）。尽管该病与变应性肉芽肿性血管炎靶器官相似，但两者临床及病理表现有一定差异，可资鉴别。
也有两者可重叠，此时鉴别困难。韦格纳肉芽肿与变应性肉芽肿性血管炎均易侵犯呼吸系统，但肉芽肿性血管炎往往形成破坏性损害，诸如鼻黏膜形成溃疡、肺内结节并出现空洞等，变应性肉芽肿性血管炎肺受累程度则较肉芽肿性血管炎轻，表现为变应性鼻炎、鼻息肉病、肺内一过性浸润等。
两者X线表现也不相同。变应性肉芽肿性血管炎病人皮肤病变常见，达70%，而肉芽肿性血管炎仅13%，变应性肉芽肿性血管炎易侵犯心脏，肉芽肿性血管炎则少见，变应性肉芽肿性血管炎病人极少有肾衰竭表现，但肉芽肿性血管炎常见，变应性肉芽肿性血管炎预后也较肉芽肿性血管炎好，对糖皮质激素反应良好，肉芽肿性血管炎往往需要加用免疫抑制药。
3。高嗜酸性粒细胞综合征。高嗜酸性粒细胞综合征与变应性肉芽肿性血管炎有许多相同之处，两者都为系统性疾病，伴有外周血嗜酸性粒细胞增高以及嗜酸性粒细胞浸润组织，都可表现为Liffler综合征、嗜酸性粒细胞性胃肠炎等继发改变。
但高嗜酸性粒细胞综合征外周血嗜酸性粒细胞计数要比变应性肉芽肿性血管炎高。高嗜酸性粒细胞综合征常可伴有弥漫性中枢神经系统损害、肝脾及全身淋巴结肿大、血栓性栓塞以及血小板减少症，而变应性肉芽肿性血管炎少见。
高嗜酸性粒细胞综合征极少形成血管炎和肉芽肿。两者对皮质激素反应也不一样，高嗜酸性粒细胞综合征反应较差。4。慢性嗜酸性粒细胞性肺炎。本病女性好发，特点为外周血嗜酸性粒细胞增高，伴肺内持续性浸润，分布于肺边缘，与变应性肉芽肿性血管炎一过性肺浸润有明显区别。
慢性嗜酸性粒细胞性肺炎病人也常有特异性体质，部分病人表现为哮喘或变应性鼻炎。本病若反复发作，组织学变化可与变应性肉芽肿性血管炎相似，表现为广泛的嗜酸性粒细胞浸润及小血管炎，甚至可见肉芽肿，此时病人往往对糖皮质激素反应良好。
治疗方案 本病的治疗原则是如果病人病情严重，临床表现典型，伴有外周血嗜酸性粒细胞增高，即使缺乏病理检查，也要开始治疗。因早期治疗不但能使病情减轻，甚或可预防重要脏器损害，改善预后。本病对糖皮质激素反应良好，可改善过敏症状及降低嗜酸粒细胞，缓解血管炎。
大剂量氢化可的松（皮质醇）反应不佳时，尽早加用细胞毒药，如环磷酰胺或硫唑嘌呤[4]。1。对于病情较轻的病人，可以单用糖皮质激素治疗。开始数周，常给予泼尼松40～60mg/d，口服，以后给予小剂量维持至少1年。
糖皮质激素的用药方式、剂量和疗程可依据病人具体情况决来定。停药后应长期随访。2。对重症病人可每天静脉滴注甲泼尼龙0。5～1。0g，连续使用3～5天后改为口服泼尼松治疗。若单用糖皮质激素疗效不佳时可加用环磷酰胺、硫唑嘌呤或环孢素治疗。
另外，对于急重症病人，血浆置换和血浆吸附治疗也可以试用。3。近年研究提示利妥昔单抗（商品名：美罗华）对ANCA相关性血管炎有一定疗效。4。其他对症治疗哮喘可用β肾上腺能兴奋药，但血管炎期禁用。
预后和预防 预后本病存活期为6个月～15年，平均4～6年，1年生存率为92%，5年生存率为62%，平均9年。在糖皮质激素应用之前，变应性肉芽肿性血管炎的病人常死于充血性心力衰竭和心肌梗死，约半数病人只存活3个月。
多器官受累，尤其是心血管系统、少见的中枢神经系统和肾脏的受累是该病预后差的危险因素。大剂量糖皮质激素的应用使本病的预后明显改善。 预防1。合理应用抗生素及其他药物预防发生药物性过敏反应。尤其对高敏体质人群，更应注意避免各种致敏因素。
2。对感染患者，应积极对症治疗。对高危人群应及时注射疫苗，以预防引发本病。变应性肉芽肿性血管炎在病情控制后部分病人会复发，因此对门诊病人的密切随访，对复发病例治疗的及时和力度是提高预后的必要条件。
参考资料1． Gary S。 Firestein, Ralph C。 Budd, Sherine E。 Gabriel, etal。 Kelly’s textbook of rheumatology, Ninth edition。
2． de Groot K, Harper L, Jayne DR, et al: Pulse versus daily oral cyclophosphamidefor induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial, Ann Intern Med 150:670–680, 2009。
3．Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, et al: Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis, N Engl J Med 363:211–220, 2010。
4．Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al: Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis, N Engl J Med 363:221–232, 2010。
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