药物遗传学的基因类型有哪些?药物遗传学
医学药物遗传学在过去的十年中,分子遗传学和人类基因组学使药物遗传学发生了变革。现能在DNA水平上描述在个体特定基因位上的一对等位基因(即基因型)的特征。它们对药物动力学或受体功能的影响(即表型)能通过先进的代谢探测分析方法或临床观察来揭示,如以阳离子段层摄影术研究受体密度。 药物遗传学的分子研究始于对CYP2D6的克隆和描述,现已扩大到许多其它的人类基因,包括编码20多种药物代谢酶、受体以及药物转运系统的基因。目前已研究了超过70个CYP2D6位点的变异等位基因。 由于一个或多个位点的突变,这些等位基因不同于正常基因(野生型)。这种突变的结果是多样的,有的对酶的活力没有影响,有的使酶活...全部
医学药物遗传学在过去的十年中,分子遗传学和人类基因组学使药物遗传学发生了变革。现能在DNA水平上描述在个体特定基因位上的一对等位基因(即基因型)的特征。它们对药物动力学或受体功能的影响(即表型)能通过先进的代谢探测分析方法或临床观察来揭示,如以阳离子段层摄影术研究受体密度。
药物遗传学的分子研究始于对CYP2D6的克隆和描述,现已扩大到许多其它的人类基因,包括编码20多种药物代谢酶、受体以及药物转运系统的基因。目前已研究了超过70个CYP2D6位点的变异等位基因。
由于一个或多个位点的突变,这些等位基因不同于正常基因(野生型)。这种突变的结果是多样的,有的对酶的活力没有影响,有的使酶活力降低或失活,而复制导致酶活性增强。广义代谢被定义为野生型的纯合子或杂合子个体(人群的75-85%),两个低活力等位基因为中间代谢(10-15%),功能缺失等位基因为低代谢(5-10%),二重或多重活性基因具有超速代谢(1-10%)。
尽管从总体上突变的数量和复杂性很大,但仍有一些突变基因(通常3-5个等位基因)是常见的,它们占了突变总量的95%以上。运用基因芯片等现代DNA技术可以方便地检测这些等位基因,并依此划分病人的基因型。
CYP2D6仍然是研究最多的多态性基因之一,以此建立的相同方法用于许多其它基因的研究。低代谢表型通常以正常隐性染色体遗传,所以多态性基因中,低代谢型应该是一对突变的等位基因。这种情况适用于单基因性状,即一个基因主要影响表型,并将人分成两至三个不同群体。
然而对许多药物的反应往往不是由单一基因决定的,而是由多基因产物(影响药物性质和药物作用等)的相互之间的综合作用决定的。与单基因性状相比,多基因遗传更难从众多环境因素中检测并区分出来。它的分析与复杂疾病相似,例如癌症、精神疾病、关节炎、哮喘等是由原发基因、基因修饰和环境因素相互作用和相互影响而形成的。
一个简单的区分遗传和环境因素的方法是比较一些单卵双生和双卵双生的双胞胎的情况,或者在个体间反复给药并比较其反应的不同。运用这一方法人们揭示了药物(如双香豆素、氟烷、苯妥英、甲苯磺丁脲、咪唑安定)在药动学诸多方面中的许多重要遗传因素。
将来这项基于基因组的新技术将有效地促进药物遗传学特征的发现,快速测序和单个核苷酸多态性(SNPs)将把个体差异和遗传性临床表型联系起来。比较两个不相关的个体可以发现SNPs在每100-1500个碱基中发生一次,而单个整组基因约有三亿对碱基,所以任何两个个体都有大约3百万个基因不同,占三亿对碱基的0。
1%。通常SNPs发生频率大于1%或更大(大于10%)。当我们掌握了这些SNPs的数量和频率,我们就可以将一个病人的基因“图谱”和可能的个体药物反应联系起来,从而做到个体化给药。SNPs在基因编码区(大约每个基因组30000-100000)能引起氨基酸改变和蛋白质功能改变,这种改变可能影响药物反应。
总之,在基因的基础上预测个体间药效或毒性差异将成为将来药物治疗的一个现实方案。收起