长期服用复方降压片会有什么问题?
抗高血压药物是心血管药物中进展最快、种类最多的一类药物，按作用机制，至少可分11大类，常用品种有近50个，除少数品种可单独使用外，大多数品种需联合应用，藉以提高疗效和消除或彼此抵消不良反应。
抗高血压药物的评价
1。利尿剂
尽管氢氯噻嗪、螺内酯（安体舒通）、氯噻酮、氨苯蝶啶和阿米洛利等中、低效利尿剂对高血压有确切的疗效，且价格低廉，至今仍然被许多国内外专家认为是治疗高血压的第一线药物。 但近二十年来，本类药物在国内临床上已极少作为首选药物使用，主要原因是由于新类型抗高血压药物大量上市，而本类药物的不良反应相对较多，长期或较大剂量使用可引起血糖和尿酸水平升高、血脂异常、电介质紊...全部
抗高血压药物是心血管药物中进展最快、种类最多的一类药物，按作用机制，至少可分11大类，常用品种有近50个，除少数品种可单独使用外，大多数品种需联合应用，藉以提高疗效和消除或彼此抵消不良反应。
抗高血压药物的评价
1。利尿剂
尽管氢氯噻嗪、螺内酯（安体舒通）、氯噻酮、氨苯蝶啶和阿米洛利等中、低效利尿剂对高血压有确切的疗效，且价格低廉，至今仍然被许多国内外专家认为是治疗高血压的第一线药物。
但近二十年来，本类药物在国内临床上已极少作为首选药物使用，主要原因是由于新类型抗高血压药物大量上市，而本类药物的不良反应相对较多，长期或较大剂量使用可引起血糖和尿酸水平升高、血脂异常、电介质紊乱和肾素活性提高等。
最近的一项大规模临床试验显示，长期使用氯噻酮治疗高血压的疗效并不低于其他新型抗高血压药，其中部分患者同时合并糖尿病，氯噻酮不影响血糖的水平。此外，近年一些循证医学研究发现，醛固酮受体拮抗剂螺内酯对慢性心功能不全有较好疗效，可明显降低慢性心功能不全患者的死亡率，从而使这类药物的地位显著提高。
对于糖尿病患者是否可选用本类药物，争议较大。目前国内专家普遍认为：只要本类药物小剂量使用，一般不影响高血压合并糖尿病患者的血糖水平，但氢氯噻嗪和氯噻酮的剂量不宜大于25mg／d，并应与其他抗高血压药物合用。
本类药物的疗效与年龄呈正相关，即年龄愈大，疗效愈好。
吲达帕胺（indapamide，寿比山，钠催离，纳催离，美利巴，万伯安）兼有氯噻酮样轻度利尿作用和钙离子拮抗的双重作用，作用长效、强效，每日服药1～2次即可，既可明显提高患者的依从性，又可使全日血压得到较恒稳控制，日剂量一般不宜大于2。
5mg。近年来，至少有二项国际性临床试验显示，本品不良反应轻微，对血糖和血脂代谢无不良影响，主要副作用为血浆肾素活性轻度上升和钾离子轻度丢失，但甚少引起低钾血症。本品宜与降低肾素活性药物ACEI、ARB或β－受体阻滞剂合用。
有的文献将本品归类为钙离子拮抗剂。
新型选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮（eplerenone）对高血压有良好的治疗作用，于2002年被美国FDA批准用于高血压的治疗。本品在国内尚未上市。
始于1994年在美国和加拿大等地的“抗高血压和降脂预防心肌梗死试验（ALLHAT）”于2002年3月31日结束，论文于2002年12月在JAMA（2002；288：2981～2997）刊物上发表，该研究结果认为，利尿剂氯噻酮在降压方面的功效超过赖诺普利（lisinopril）、氨氯地平（amlodipine）和多沙唑嗪（doxazosin），且可减少临床事件、耐受性好、费用低，应作为老年高血压患者的首选药物。
但随后发表在N Engl J Med（2003；348：583～592）上的“第二次澳大利亚全国高血压研究（ANBP2）”的结果却显示，依那普利对老年高血压患者的转归益处优于利尿剂氢氯噻嗪，可以降低死亡率、心脏病发作、脑卒中和其他心血管事件。
ANBP2研究得到人们的普遍认同，而ALLHAT研究的设计方案和结论因存在着不少缺陷而受到质疑和争议。
2。β－受体阻滞剂
目前已在国内上市的用于治疗高血压的β－受体阻滞剂有普萘洛尔（心得安）、阿替洛尔（氨酰心安，天诺敏）、美托洛尔（美多心安，倍他乐克，舒梦）、塞利洛尔（celiprolol，得来恩）、倍他洛尔（betaxolol，卡尔仑）、比索洛尔（bisoprolol，康可，博安，洛雅）和艾司洛尔（esmolol）等。
普萘洛尔为非选择性β－受体阻滞剂，作用时间较短，目前在临床上已较少用于高血压的治疗。其他品种均为长效、选择性β1－受体阻滞剂，每日服药1～2次即可。艾司洛尔主要用于围手术期高血压。
卡维地洛（carvedilol，达利全，金络，络德，辛维络）、拉贝洛尔（labetalol）和阿罗洛尔（arotinolol，阿尔马尔）兼有α－和β－受体阻滞作用，但对β－受体的阻滞作用强于对α－受体的阻滞作用。
拉贝洛尔注射剂用于各型高血压急诊的治疗。
本类药物的降压疗效与年龄呈负相关，即年龄愈大，疗效愈差，故适宜于心功能亢进型高血压和年轻人高血压的治疗，对老年高血压患者疗效较差。但由于本类药物对心脏有良好的保护作用，对心肌梗死有一级和二级防治作用，且可降低血浆肾素活性，故常与其他类抗高血压药物（利尿剂和钙离子拮抗剂）合用藉以增强降压作用和减少不良反应。
3。α1－受体阻滞剂
由于最早应用于临床的制剂哌唑嗪的“首剂综合征”常使患者难以耐受，从而限制了本类药物的广泛使用。新型品种特拉唑嗪（terazosin，高特灵）、坦索罗辛（tamsulosin，哈乐）、布那唑嗪（bunazosin，迪坦妥）、阿夫唑嗪（alfuzosin，桑塔前列泰）和多沙唑嗪（doxazosin，可多华）等药物的“首剂综合征”少而轻，半衰期长，一般每日服药1～2次即可，上述药物均已在国内上市。
“首剂综合征”是指少数患者首次服用本类药物时，发生头昏、心悸和立位性低血压等不良反应，重者可发生昏厥、神志丧失等。首剂睡前服，可避免“首剂综合征”的发生。
最近一些大规模临床研究显示，老年人长期使用本类药物后，心血管事件的发生率明显高于其他类药物，故本类药物在高血压治疗中的地位明显降低，已不推荐作为高血压治疗的起始药物。
乌拉地尔（urapidil，亚宁定，利喜定）兼有外周α1－受体和α2－受体阻滞作用（以前者为主）及中枢5－羟色胺1A受体激动作用，不良反应少，耐受性好。本品口服制剂用于各级高血压的治疗，静脉制剂用于各型高血压急症的治疗。
萘哌地尔（naftopidil，博帝）为选择性α1－受体阻滞剂，并兼有钙离子拮抗作用，于2001年5月在国内上市。本品作用长效，临床疗效尚待进一步评价。
4。钙离子拮抗剂
钙离子拮抗剂是目前临床上应用较为广泛的一类抗高血压药物，本类药物可分为三类：双氢吡啶类、苯噻嗪类（地尔硫卓类）和苯烷胺类（维拉帕米类）。
这三类药物均有确切的降压作用，但在临床上用于治疗高血压的主要为双氢吡啶类，苯噻嗪类主要用于心绞痛的治疗，苯烷胺类主要用于心律失常的治疗。
双氢吡啶类品种较多，最早应用于临床的制剂硝苯地平（心痛定）的半衰期较短，其缓释制剂（如弥新平）和控释制剂（如拜新同）的作用时间分别可达约12h和24h。
国内新上市的双氢吡啶类药物有非洛地平（felodipine）缓释片（波依定）、拉西地平（lacidipine，乐息平）、氨氯地平（amlodipine，络活喜，安内真，伏络清）、乐卡地平（lercanidipine，再宁平）和尼卡地平（nicardipine，佩尔，尔平）等，前4药的作用时间长达24h，每日服药1次即可。
尼卡地平注射剂主要用于高血压急症的治疗。
本类药物的降压疗效与年龄呈正相关，即年龄愈大疗效愈佳，一般不宜用于年轻人高血压和心功能亢进型高血压。
1995年，美国西雅图Psaty等人报告，钙离子拮抗剂可使高血压患者心肌梗死发生率明显上升，有关论文亦在JAMA杂志上刊出，美国三大电视台和有关媒体均作了报道，在全世界引起轩然大波。
后来因涉及制药厂的利益和较多争议，最终认为：该项研究主要采用了短效的钙离子拮抗剂，长效钙离子拮抗剂一般不会引起上述结果，故建议使用长效类钙离子拮抗剂。
最近，在欧洲心脏病学会议（2000年8月26～30日）上的一项研究报告显示，在大约2800万例应用长效钙离子拮抗剂治疗高血压的患者中，每年有近8。
5万例患者罹患不必要的心肌梗死或心功能不全。该研究结果认为，长效钙离子拮抗剂在减少高血压并发症方面的作用不如其他已知的而且价格更低廉的抗高血压药物（利尿剂和β－受体阻滞剂），其机制是：钙离子拮抗剂单独使用时，其强大的外周血管扩张作用使交感神经系统和肾素－血管紧张素－醛固酮系统反射性激活，从而对心血管系统产生极为不良的影响。
应指出的是：在美国和欧洲等国家，高血压的主要并发症是心功能不全和心肌梗死，而在我国为脑卒中。脑卒中是中国心脑血管疾病中发病率和病死率最高的疾病，高血压是其最常见的病因。
上述循证医学的研究有一点很明确，即本类药物一般不宜单独使用，应与β－受体阻滞剂、ACEI或ARB合用。
5。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）
ACEI的问世使高血压的治疗取得新的进展，本类药物不仅不影响患者的各项生化指标，而且可改善生活质量、降低胰岛素抵抗、逆转血管壁增厚和左室肥大等。
最早上市的ACEI卡托普利（开博通）的半衰期较短，每日用药需3～4次，且需在餐前半小时服（否则生物利用度明显降低）。尔后上市的品种依那普利（怡那林，益压利，因弗尔，悦宁定），作用时间长，每日用药1～2次即可。
近年来国内新上市的品种有贝那普利（benazepril，洛汀新）、培哚普利（perindorpril，雅施达）、西拉普利（cilazapril，一平苏）、福辛普利（fosinnopril，蒙诺）、赖诺普利（lisinopril，捷赐瑞，麦道欣宁）、地拉普利（delapril，压得克）、雷米普利（ramipril，瑞泰，瑞素坦）、咪达普利（imidapril，达爽）和喹那普利（qunapril，益恒）等，这些品种与依那普利相仿，均为长效、强效类ACEI，不良反应少而轻微，其中贝那普利、喹那普利和福辛普利通过肝、肾两种途径消除。
ACEI所致的咳嗽和咽喉炎的发生率达20％～30％，是导致患者停药的最主要原因。
本类药物的降压疗效与年龄呈负相关，即年龄愈小，疗效愈佳，但对老年高血压患者仍有确切疗效。此外，本类药物和利尿剂如氢氯噻嗪或吲达帕胺合用有良好的协同降压作用。
复方卡托普利片即由卡托普利10mg加氢氯噻嗪6mg组成，降压作用明显提高。
6。血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）
ARB是近年来问世的新一类血管扩张剂。至今已被证实的血管紧张素Ⅱ（Angiotension Ⅱ）受体有2种亚型，即AT1和AT2，目前在临床上应用的为AT1受体阻滞剂。
本类药物不影响缓激肽的降解灭活，在受体水平特异性阻断肾素－血管紧张素系统，故咳嗽发生率较低。本类药物作用长效，每日服药1～2次即可，不良反应轻微，耐受性较好。主要品种有氯沙坦（losartan，科素亚）、缬沙坦（valsartan，代文，丽珠维可）、厄贝沙坦（irbesartan，伊贝沙坦，安博维，格平，贝沙）、替米沙坦（telmisartan，美卡素）、坎地沙坦（candesartan cilexetil，坎地沙坦西酯，必洛斯）、他索沙坦（tasosartan）等，前5药已在国内上市。
2004年6月14日在第14届欧洲高血压学会上公布的历时8年的“缬沙坦抗高血压长期应用评价（the Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation，VALUE）”（Lancet 2004，363:2022），该研究为国际性、前瞻性、随机、双盲、平行对照研究，共纳入15245例年龄≥50岁的高血压患者，比较了缬沙坦和氨氯地平对未经治疗的高危高血压患者的疗效。
试验结果显示，主要终点事件（心血管病发生率和死亡率）在两组间无显著性差异，但缬沙坦组心肌梗死的发生率明显高于氨氯地平组，新发糖尿病的发生率显著低于氨氯地平组。
临床研究显示，厄贝沙坦的降压作用比氯沙坦和缬沙坦的作用更强（Am J Hypertension 1998,11:445～453）。
本类药物与利尿剂如氢氯噻嗪或吲达帕胺合用有良好的协同降压作用。已在国内上市的复方制剂有复方氯沙坦（海捷亚）和厄贝沙坦氢氯噻嗪（安博诺），前者由氯沙坦50mg和氢氯噻嗪12。5mg组成，后者由厄贝沙坦150mg和氢氯噻嗪12。
5mg组成。
二、抗高血压药物的选用
鉴于高血压患者需终生用药，且这类患者常合并其他疾病如冠心病、左心室肥大、心功能不全、心律失常、糖尿病、肾功能不全和心血管危险因子如血脂异常、高尿酸血症、胰岛素抵抗等，故选择抗高血压药物时应予全面兼顾。
此外，我国的医疗状况和医疗资源相对不足，在高血压的综合防治中应考虑适合中国国情的低水平和广覆盖的基本原则。
大量的研究显示，血压降得愈低，心血管危险性愈低，所以一般认为，在患者不发生低血压的前提下，血压降得愈低愈好。
ACEI、ARB和β－受体阻滞剂的降压疗效与年龄呈负相关，钙离子拮抗剂和利尿剂的降压疗效与年龄呈正相关，所以选药时要注意患者的年龄大小。
1。ACEI是高血压合并心功能不全、心肌梗死后、冠心病危险因素、糖尿病、慢性肾病和预防脑卒中复发的强适应证。
脑卒中后无论患者血压是否正常，ACEI和利尿剂合用均有益于预防脑卒中的复发。ARB是高血压合并心功能不全、糖尿病和慢性肾病的强适应证。ACEI是JNC7中唯一拥有6个强适应证的一线抗高血压药物，提示该类药物极为优秀。
ACEI和ARB与其他类抗高血压药物不同，对机体几乎无不利影响，ACEI的干咳副作用亦不被其他抗高血压药物所能抵消，故ACEI和ARB单独应用后若血压被满意控制，则不必合用其他类抗高血压药物。
在国内已上市的ACEI品种甚多，除卡托普利外，其余品种在作用时间、作用强度、临床疗效和不良反应等方面均无明显差异。国产品依那普利价格一般，中、高经济收入患者一般能承受其长期使用的费用，本品每日1～2次，每次5～10mg，多数患者24h内血压可得到平稳控制，可作为经济条件许可的各型高血压患者的首选药物之一。
依那普利进口品的价格远高于国产品，但疗效和不良反应无明显差异，故宜选用国产品。
卡托普利和复方卡托普利亦较适宜于国人使用，尤其是后者价格低廉、作用强大而确切，可作为农村地区和城市中、低收入及自费患者的首选药物之一。
由于卡托普利半衰期较短，降压作用不能维持至第2天早晨，故最好在下午或晚上加用小剂量吲达帕胺或美托洛尔等长效制剂，藉以控制次日早晨或早上高血压。卡托普利和利尿剂吲达帕胺合用有良好的协同作用，降压作用明显增强。
复方卡托普利中已含有利尿剂氢氯噻嗪，故不宜再与吲达帕胺合用，否则会引起过度利尿而导致血钾丢失等不良反应。
ARB作用机制与ACEI虽有相似之处，但对心血管系统的保护作用和消除危险因子等方面均不及ACEI，故不能取代ACEI。
可以使用ACEI的患者应尽可能使用ACEI，当应用其他抗高血压药物疗效不佳或有禁忌，且不能耐受ACEI（一般为咳嗽）时，可试用ARB，但前提是患者有良好的经济承受力。
2003年在新英格兰医学杂志（N Engl J Med）上以表的一项大规模临床研究“缬沙坦急性心肌梗死后患者研究VALIANT”，共有24个国家931个研究中心参与，结果与早先的OPTIMMAL研究相同，ARB并不优于传统药物卡托普利。
就目前国人经济收入状况，进口的ACEI和ARB价格昂贵，大多数患者难以承受其长期使用的费用，故应限用于高危患者，即同时合并多种心血管危险因子和（或）其他疾病的患者，不宜大规模广泛使用，以减少低危高血压患者的不必要费用。
若患者经济条件较好，则用之。
2。钙离子拮抗剂较适用于合并心绞痛和（或）心律失常的高血压患者。硝苯地平价格极低、降压作用强大，每日3～4次，每次5～10mg，可使大多数患者的血压得到控制，且绝大多数患者能承受其长期使用的费用，故可作为生活水平较低患者的首选降压药物之一。
但本品的外周血管强烈扩张作用所引起的反射性交感神经系统激活和肾素活性提高可引起或加重心肌缺血和心功能不全，故应合用长效类β－受体阻滞剂如美托洛尔，合用后既可增强降压作用和抵消不良反应，又可使全日血压得到恒稳控制，若患者不宜使用β－受体阻滞剂，则可合用ACEI或ARB。
硝苯地平控释片、非洛地平缓释片、拉西地平和氨氯地平等双氢吡啶类钙离子拮抗剂具有半衰期长、不良反应少、依从性佳等优点，但日费用较大，不适宜大多数国人的长期使用，故应限用于冠心病高危患者。此外，前3种长效制剂与硝苯地平相似，均不宜单用，应与长效类β－受体阻滞剂、ACEI或ARB合用。
高血压合并心绞痛患者使用地尔硫卓或高血压合并心律失常患者应用维拉帕米后，均不宜合用其他钙离子拮抗剂，因合用后疗效不增，不良反应加重。
3。β－受体阻滞剂阿替洛尔和美托洛尔半衰期长，价格较低，每日用药1～2次，可较满意控制高动力性高血压和年轻人高血压，为该两类患者的首选药物之一。
本类药物对心绞痛（变异型心绞痛例外）有较佳疗效，可作为高血压合并心绞痛患者的首选药物之一。与二氢吡啶类钙离子拮抗剂合用，既可显著增强降压和抗心绞痛作用，又可彼此抵消不良反应，并可弥补某些品种如硝苯地平半衰期短的缺点。
美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛对慢性心功能不全有较佳疗效，故较适宜于高血压合并慢性心功能不全的患者。本类药物与利尿剂合用，降压作用增强，并可消除利尿剂引起的肾素活性提高。
本类药物可掩盖糖尿病患者的低血糖反应，故糖尿病患者应慎用。
但亦有专家认为，糖尿病患者可以使用本类药物。其实，中、晚期2型糖尿病患者采用口服降血糖药物治疗，一般很难降至3。89mmol／L以下，故发生低血糖反应的可能性极低，但对于早期2型糖尿病和血糖调节受损患者，应用口服降血糖药物治疗，部分患者可发生低血糖反应。
最近有一项研究显示高血压患者长期使用阿替洛尔后，与对照组比较，糖尿病发病率上升。本类药物对血糖是否有不利作用，有待于进一步研究。
4。α1－受体阻滞剂有较好的调血脂作用和改善前列腺肥大所致的排尿障碍，故可作为高血压合并血脂异常或（和）前列腺肥大患者的首选药物之一，但不宜长期使用。
其中哌唑嗪价格低廉，但其“首剂综合征”可能是限制本品广泛应用的主要原因。进口品种特拉唑嗪和坦索罗辛等价格昂贵，非大多数高血压患者所能承受，应予限用。哌唑嗪首剂睡前服或从较小剂量始用，缓慢递增，可避免“首剂综合征”的发生。
目前国内外已不再将本类药物列为高血压的首选药物。
5。吲达帕胺于近年在国内外上市，本品兼有轻度利尿和钙离子拮抗双重作用，降压作用强大而持久，不良反应轻微，每日服药1～2次即可，日费用较低，可作为高血压患者的首选药物之一。
本品宜与ACEI、ARB或β－受体阻滞剂合用，不仅有良好的协同降压作用，而且可消除本品所引起的肾素活性的上升，ACEI尚可部分消除本品引起的血钾水平的下降。与小剂量留钾利尿药如螺内酯合用，可增强降压作用和消除本品所致的血钾水平下降的副作用。
本品一般不要与噻嗪类利尿剂或钙离子拮抗剂合用。此外，本品因有利尿作用，为了避免夜间排尿，不要在临睡前服用。
6。就目前国内状况，噻嗪类利尿剂和螺内酯作为高血压患者首选药物是不可能的，主要原因有：⑴长期以来，国内医生没有使用噻嗪类利尿剂和螺内酯治疗高血压的习惯；⑵噻嗪类利尿剂和螺内酯价格极为低廉，严重影响医院业务收入；⑶国内糖尿病学专家强烈反对利尿剂为高血压的首选药物，虽然ALLHAT研究显示，长期使用利尿剂不会增加总死亡率，但确实引发了较多的糖耐量受损；⑷利尿剂不利于血糖的控制，可引起糖尿病患者诸多代谢问题。
7。肼屈嗪是治疗妊娠高血压和妊高征的理想药物。妊娠高血压是指孕妇于妊娠20周后发生的高血压，血压≥140／90mmHg或较孕前或孕早期血压升高30／15mmHg。若孕妇高血压同时伴蛋白尿和（或）水肿，则称为妊高征。
肼屈嗪对孕妇和胎儿均无不良影响，但因市场供应不力，临床应用受限，使罹患妊娠高血压和妊高征的孕妇得不到安全、有效治疗。当医院无法采购到肼屈嗪时，国内有专家推荐用β－受体阻滞剂（阿替洛尔除外）、甲基多巴、硝苯地平和哌唑嗪等药物治疗妊娠高血压和妊高征。
其他抗高血压药物如ACEI、ARB、利尿剂、硝普钠、利血平、地尔硫卓和维拉帕米等对胎儿或（和）孕妇有不良影响，应慎用或禁用。
8。以利血平为主药的复方降压片具有价格低廉、疗效显著等优点，但长期使用将影响患者的生活质量和生化指标等，可不用者尽可能不用。
三、结语
抗高血压药物尽管品种繁多且大多数品种不良反应较轻，但许多患者并未获得理想降压治疗效果。据最近我国抽样调查35～74岁高血压患者的资料显示，仅28。2％的患者在接受抗高血压药物治疗，血压控制率（＜140／90mmHg）仅8。
1％（Hypertension 2003；40:920～928），主要原因有：⑴没有选择合适药品，如年轻人高血压给予钙离子拮抗剂、老年人高血压给予β－受体阻滞剂；⑵患者依从性(compliance，顺应性)差，没有按医嘱服药；⑶处方药品价格较高，患者经济承受力低，自行停药，如进口的ACEI和ARB，价格昂贵，绝大部分患者无法承受长期使用的费用。
选用安全、有效、经济的抗高血压药物应该是我国治疗高血压的最基本原则，国产依那普利与进口的各种ACEI品种的降压疗效和不良反应等方面无明显差异，故没必要选用进口的ACEI。ARB并不优于ACEI，如果患者使用ACEI后无咳嗽不良反应，应选用国产ACEI依那普利。
吲达帕胺作用强大，不良反应轻微，日费用低，大多数患者可承受其长期使用的费用，故宜作为高血压患者的首选药物。吲达帕胺一般不宜单独使用，应与ACEI、ARB、β－受体阻滞剂或（和）保钾利尿剂合用，合用后降压作用增强、不良反应减少。
从药物经济学角度考虑，吲达帕胺与依那普利、美托洛尔或（和）螺内酯合用较为理想。国产吲达帕胺、依那普利和美托洛尔根据患者特点相互合用，大多数高血压患者的血压可得到理想控制，患者一般能承受其长期使用的费用。
收起
