重症肌无力的病因及发病机制是怎样的?
重症肌无力 ( myasthenia gravis, M G ) 是乙酰胆碱受体抗体(A C h R -A b ) 介导的,由细胞免疫依赖及补体参与的神经-肌肉接头(N M J ) 传递障碍的自身免疫性疾病。 病变主要累及 N M J 突触后膜烟碱样乙酰胆碱受体(acytylcholinereceptor, A C h R )。 M G 的临床特征表现为部分或全身性骨骼肌易疲劳,呈波动性肌无力,具有活动后加重、休息后减轻和晨轻暮重的特点。 M G 的一般人群发病率为8 ~20/10万 ,患病率约为50/10万。我国估计有6 0 万 M G 患者,南方发病率较高。 M G 在任何年龄均可...全部
重症肌无力 ( myasthenia gravis, M G ) 是乙酰胆碱受体抗体(A C h R -A b ) 介导的,由细胞免疫依赖及补体参与的神经-肌肉接头(N M J ) 传递障碍的自身免疫性疾病。
病变主要累及 N M J 突触后膜烟碱样乙酰胆碱受体(acytylcholinereceptor, A C h R )。 M G 的临床特征表现为部分或全身性骨骼肌易疲劳,呈波动性肌无力,具有活动后加重、休息后减轻和晨轻暮重的特点。
M G 的一般人群发病率为8 ~20/10万 ,患病率约为50/10万。我国估计有6 0 万 M G 患者,南方发病率较高。 M G 在任何年龄均可发病,常见于20 ~ 4 0 岁 ,4 0 岁前女性患病率为男性2 ~ 3 倍 ,而中年后发病以男性居多。
M G 合并胸腺瘤多见于5 0 ~6 0 岁患者,10岁前发病仅占1 0 % ,家族性病例少见。( 1 ) 病因及发病机制迄今不明,但可能与自身免疫有关, 证据包括:1) P a t r ic k 和 L in d strom (1973)应用从电鳗电器官提取和纯化A C h R 抗原,与福氏完全佐剂混合后免疫家兔,再次注射抗原成功造成M G 的实验动物模型实验性自身免疫性重症肌无 力 (E A M G )。
M G 发病可能与胸腺慢病毒感染有关。病毒具有 A C h R 的共同抗原,抗病毒抗体可能导致 A C h R 交叉免疫反应。病毒感染胸腺使胸腺中肌样上皮细胞表面A C h R 致敏, 产生A C h R - A b 可攻击正常N M J 的 A C h R 导致肌无力。
人群中受此因素影响的人很多,但只有少数人发病,可能与机体遗传素质有关。 临床观察发现, 许 多 M G 患者合并其他自身免疫病,如甲状腺功能亢进、甲状腺炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和天疱疮等。
人类白细胞抗原HLA研究发现, MG发病可能与遗传因素有关, 欧美白种人HLAB 8与年轻女性MG显著相关,与 DW3也有相关性;我国和日本的M G患 者 与 D R 2或 DR4相关。根 据 H L A 将 M G 分为两个亚型:M G 患者具有H L A -A 1、 A 8 、 B 8 、 B 1 2 和 D W 3 , 通 常 20~30岁 起 病 ,多为女性,多有胸腺增生,无胸腺瘤, A c h R -A b 阳性率较低,胆碱酯酶抑制剂无效,早期胸腺摘除疗效好。
M G 患者具有H L A-A2、 A3, 40~50岁起病,多为男性,通常合并胸腺瘤, A C h R -A b阳性率较高,皮质激素疗效较好。 M G 可能主要是抗体介导的自身免疫病, 证据包括:在 E A M G 模 型 L e w i s 大鼠血清中可检出A C h R -A b ,此抗体恰与突触后膜A C h R 结合,免疫荧光检测L e w i s 大鼠突触后膜A C h R 数目显著减少,可能是导致突触后膜传递障碍和出现肌无力的原因。
63%~93% 的 MG患者外周血可检出特异性AChR-Ab,具有临床诊断价值;并证明AChR的 a 亚单位可能是与AChR-Ab发 生 反 应 的 主 要 免 疫 源 区 ( main immunogenic region,MIR)。
少数 M G 患者血清A C h R 抗体阴性,但将这类血清阴性的M G (S N M G ) 患者血清转移至健康小鼠也可产生E A M G , 提示其他免疫机制参与M G 病理损害。例如,少 数 M G 患者存在突触前膜受体抗体(PsmR-Ab) 、 抗血清骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶抗体(M u s k -A b )和耗释放肌奖膜蛋白抗体(calcium-releasing sarcoplasmic membrane protein antibody)等,均可能与M G 发病有关。
MG的 AchR特异性T 细胞免疫反应证据: 的 MG患者合并胸腺瘤, 约 70%的 MG患者伴胸腺肥大和淋巴滤泡增生。胸腺是细胞免疫的重要器官, M G 异常免疫应答启动可能先针对胸腺中胚胎A C h R 样蛋白发生致敏, 产生对胚胎型A C h R 反应性T 细胞,而后出现识别成人型A C h R 的自身免疫反应偏差。
推测特定的遗传素质个体在病毒感染后使胸腺中带有横纹和载有A C h R 的 “肌样细胞”构型发生变化, 导致异常免疫反应。 A b m m s k y (1975)采用3H 标记胸腺嘧啶核苷的T 细胞增殖实验检测M G 患 者 A C h R特异性T 细胞反应。
Hohfled (1984)发 现 M G 患者血清A C h R 特异性 C D 4 +T 细胞, Brocke等 (1988)建立了对A C h R -a 亚单位特异反应T 细胞链。
应用酶联免疫斑点技术,发 现 6 3 % 的 M G 患者 存 在 A C h R 反 应 性 辅 助 性 T 细胞(T h ),4 7 % 的患者具有A C h R -a 亚单位反应性T 细胞。收起