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求一篇遗传学论文,有英文摘要的.

给你篇： 化学遗传学在功能基因组学研究中的应用 其他还有几篇可以去我的共享资料下载，点我名字就可以了 · 12 · 文章编号：1000—1336(2007)01—0012—03 《生命的化学),)2007年27卷1期 CHEMISTRY OF HFE 2007，27(1) ●Recent Progresses 化学遗传学在功能基因组学研究中的应用 丁丽娜1,2 赵 阳1赵宝祥3 苗俊英1 ( 山东大学生命科学学院发育生物学研究所，济南250100； 中国科学院动物研究所，北京100080； 山东大学化学与化工学院有机化学研究所．济南250100 1 摘要： 功能基因组学的研究重心是在整体水...全部

  给你篇： 化学遗传学在功能基因组学研究中的应用 其他还有几篇可以去我的共享资料下载，点我名字就可以了 · 12 · 文章编号：1000—1336(2007)01—0012—03 《生命的化学),)2007年27卷1期 CHEMISTRY OF HFE 2007，27(1) ●Recent Progresses 化学遗传学在功能基因组学研究中的应用 丁丽娜1,2 赵 阳1赵宝祥3 苗俊英1 ( 山东大学生命科学学院发育生物学研究所，济南250100； 中国科学院动物研究所，北京100080； 山东大学化学与化工学院有机化学研究所．济南250100 1 摘要： 功能基因组学的研究重心是在整体水平上对细胞内蛋白质的组成及其活动规律进行研究。
  化学遗传学利 用小分子化合物系统地探测生命过程的机制和蛋白质功能，为功能基因组学的研究提供了有力的工具。该文综 述了化学遗传学在功能基因组学研究中的最新进展。 关键词： 功能基因组学； 化学遗传学； 小分子 中图分类号：Q3—02 在功能基因组时代．生命科学的研究重心已 从揭示生命的遗传信息．转移到在整体水平上研 究细胞内蛋白质的组成及其活动规律，包括：蛋 白质的分离鉴别、修饰加工、转运定位、结构变 化、蛋白质与蛋白质的相互作用、蛋白质与其他 生物分子的相互作用等。
  研究蛋白质在生物体内 的功能是一项重大课题 化学遗传学(chemical ge． netics1是利用化学工具来研究生物体系的一种新 兴手段，它不仅可以在不同时间，以不同剂量， 和进行可逆操作．为功能基因组研究提供一个检 测特定基因或蛋白质功能的手段．同时，它也可 以在以下两个重要方面促进新药开发：一方面是 鉴定出在某种疾病形成过程中起重要作用的基因 或蛋白质．从而为新药筛选提供靶点：另外一方 面是发现特异性作用于某个基因或蛋白质的小分 子化合物，从而为新药开发提供先导化合物。
  因 此．开展化学遗传学研究，不仅可以促进人类对 于生命过程的了解．也是进行新药开发的一个重 要手段。 1．化学遗传学的研究策略 正如传统遗传学有正向遗传学和反向遗传学 之分一样．化学遗传学也继承了传统遗传学的两 种不同的研究策略．分为正向化学遗传学和反向 化学遗传学。
  正向的化学遗传学采用各种小分子 收稿日期： 2006—10—25 教育部重点项目fN0．104112)；国家自然科学基金资助项目fN0． 30470404) 作者简介：丁丽娜(1983一)， 女，硕士生，E—mail：dinglina— lo@163．COm； 苗俊英(1957一)．女，博士，教授，联系作者，E— mail:miaojy@ ;赵宝祥(1959一),男,博士,教授,联系作者,E—mail:bxzhao@ 化合物处理细胞，诱导细胞出现表型变异．然后 经过筛选，寻找小分子作用的靶标。
  例如：苗俊 英等【-】对一系列小分子进行筛选．发现黄樟素氧 化物fsafrole oxide．SFO)~够诱导人脐静脉血管内 皮细胞fhuman umbilical vein endothelial cel1．HU． VEC)凋亡。
  该研究组以SFO为工具，对HUVEC 凋亡的分子机制进行了深入研究，为寻找SFO的 作用靶蛋白打下了基础 反向的化学遗传学是 从基因或蛋白质与小分子化合物的相互作用来研 究基因或蛋白质对表型的影响．从而确定这些生 物大分子的功能。
  例如：程轶酷等利用磷脂酰胆 碱特异性磷酯酶C(phosphatidylcholine specific phospholipase C，PC—PLC)的特异性抑制剂D609， 研究PC—PLC在HUVEC凋亡和老化关联中的作 用．发现抑制PC—PLC的功能可以抑制年幼的 HUVEC凋亡．但是不能抑制老化的HUVEC的凋 亡．从而揭示了PC—PLC在调控HUVEC凋亡和 老化中的重要功能【31 进行化学遗传学研究的关键之一是要有大量 的可供筛选的不同结构的化合物。
  新兴的组合化 学是化学遗传学获得大量小分子化合物的核心技 术。它的原理是．在同一个化学反应体系中加入 不同的结构单元．利用这些结构单元的排列组 合，就能够系统地合成大量的化合物。此外，现 代化学多样性合成技术的改进和发展．也为化学 遗传学奠定了良好的基础 2．化学遗传学在功能基因组学研究中的应用 小分子化合物具有以下特点：具有细胞渗透 性．可引起细胞表型的变化．其作用具有剂量依 赖关系，适用于多蛋白质家族．而且还可作为 维普资讯 ●新进展 《生命的化学)2o07年27卷1期 CHEMISTRY OF LIFE 2007，27(1) “先导化合物” 来进行药物开发研究 化学遗传 学方法选择具有一定生物活性的小分子化合物作 为研究手段，来研究细胞的生命活动。
  其中．反 向化学遗传学在功能基因组学研究中的应用比较 多，主要集中在以下几个方面 2．1寻找酶的抑制剂DNA 甲基转移酶是癌症 治疗的有效靶点．然而现有的抑制剂受自身毒性 所限难以广泛应用，Siedlecki等[4l从NCI数据库 中筛选到一系列对DNA甲基转移酶有高亲和力的 小分子化合物，它们能有效抑制DNA甲基转移酶 的活性，从而解除抑癌基因的高度甲基化．为新 型抗癌药物的开发提供理论基础。
  Cheng等f 5J发 现丙酰辅酶A脱羧酶的小分子抑制剂能增加小鼠 心脏中丙酰辅酶A水平．从而降低脂肪酸氧化速 率，提高葡萄糖氧化速率。有关利用化学遗传学 探索特定酶的小分子抑制剂最新研究进展见表1 表1 各种酶的小分子抑制剂 小分子 酶种类 作用结果 Cambinol SIRT1．SIRT2 肿瘤生长受到抑制 PTK／ZK VEGFR酪氨酸AML细胞系对化疗的敏 激酶 感性提高聊 KP372—1 Akt／FLT3 AML细胞系线粒体功能 丧失．发生凋亡[81 SU9518 PDGFR 辐射引发的成纤维和内皮 细胞增殖减弱19] Chrolactomycin 端粒酶 端粒缩短，肿瘤细胞增殖 受阻 戊二(酸)酰胺神经内肽酶 酶活下降，底物选择性降 (glutaramide) 低f“I sPQ 胱天蛋白酶3 视黄酸诱导的细胞凋亡受 (caspase-3) 到抑制【 ≈ 注释：PTK／ZK，PTK787／ZK 222584； AML，acute myeloge— nous leukemia；SIRT1，sirtuin； SPQ，8-sulfonyl—pyrrolo [3,4～c]quinoline-1，3-diones。
   2．2寻找酶的作用底物 磷酸化是细胞中普遍 存在的一种蛋白质修饰加工方式．几乎对细胞的 各种生命活动都具有重要的调控作用 确定磷酸 激酶的特异性底物．对于研究这种激酶在细胞中 的功能是必不可少的 Cdk7既是细胞周期运行所 必需的周期蛋白依赖性激酶fcyclin—dependent protein kinase，CDK)，又是RNA聚合酶Ⅱ的羧基 末端结构域(earboxy—terminal domain。
  CTD)激酶． Laroehelle等[13】用化学遗传学的方法合成一系列 Cdk7类似物。利用这些合成的小分子将Cdk7底 物分成两大类：一类只能被完全活化的Cdk7识 别，如Pal II，Spt5；另一类能被各种活化形式的 Cdk7识别，如Cdks Cdk7通过这种复杂而严格 的底物识别模式．实现细胞周期调控和转录调控 的双重功能。
  耶尔森氏菌蛋白激酶AfYersinia protein kinase A．YpkA)~,破坏细胞骨架中的肌动 蛋白．Juris等【14]从化学文库中得到的小分子 FLJ20113．在J774和牛脑细胞质中都可作为 YpkA的底物． 而FLJ20113与otubain 1fovarian nedomn—containingubiquitinaldehydebindingprotein l1具有一致的可读框．通过进一步 分析获知otubain 1能与YpkA、肌动蛋白相互作 用．是YpkA的作用底物 2．3研究细胞内信号转导 小分子化合物能特 异性地作用于细胞膜表面的受体．或穿透细胞膜 直接与细胞内的各种蛋白质或者酶相互作用．从 而激活或抑制各种信号转导的级联反应．目前被 广泛应用于细胞信号转导研究中。
  肿瘤抑制基因 尸 N产物(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten。PTEN)和Akt是PI3K信号通路 的关键调节因子，Akt在细胞周期调节、迁移、 侵袭、存活及血管再生中都发挥重要作用。
  在多 数肿瘤组织中 位于PI3K信号通路下游的PTEN 表达较低，而Akt则过表达。Koul等[15]筛选出小 分子抑制剂KP一372～1和KP一372—2．能有效抑制 PDK／Akt信号级联反应．对神经胶质瘤细胞系有 明显的抗增殖和促凋亡作用 Harris等( 6】用癌基 因MDM2(mouse double minute 21的小分子抑制剂 nudin一3探测p53下游信号通路，发现MDM2基 因扩增的癌细胞对nutlin一3最敏感 Butcher等【l7】 用微阵列技术检测酵母菌株中特定小分子存在时 不同蛋白质的表达情况。
  发现纳巴霉素 frapamycin)和LY一83583存在时．纳巴霉素靶蛋白 (TaR)信号通路的多种蛋白质表达受到抑制 从 而证实这两种小分子可能是TaR信号通路的特 异性抑制剂，上述小分子可用于TaR信号通路 的研究。
   2．4研究基因转录 细胞内特定基因的转录水平 能够精确而特异地反映细胞的类型、发育阶段以 及状态，是功能基因组学的主要研究内容之一 鸟嘌呤四聚体结构存在于c—myc启动子区域．调 节myc癌基因的转录。
  等Us]发现．卟啉阳离子 TMPyP4可作为配基结合鸟嘌呤四聚体．使myc及 有类似启动子结构的癌基因转录水平下降．为抗 维普资讯 · 14 · 文章编号：1000—1336(2007)01—0014—04 《生命的化学)2007年27卷1期 CHEMISTRY OF LIFE 2007，27(1) ● Recent Progresses O—GIcNAc修饰蛋白质的生理功能和研究方法 宋丽娜王京兰钱小红蔡耘 (军事医学科学院放射医学研究所基因组与蛋白质组实验室， 北京100850； 北京蛋白质组中心， 北京102206 ) 摘要： 氧连N一乙酰葡糖胺(0一GlcNAc)修饰是与磷酸化相类似的蛋白质翻译后修饰方式，它主要发生在细胞核 和细胞质中的蛋白质上．与细胞信号通路密切相关，成为近年来的研究热点。
  该文主要从O—GlcNAc修饰蛋白 质的生理功能和研究方法两方面介绍该领域近年来的研究成果。 关键宇： 蛋白质翻译后修饰(PTM )； 蛋白质组学； O-GlcNAc修饰； 富集鉴定方法 中图分类号： Q5 人类基因组计划的完成．使我们对基因的基 本结构信息有所了解．但是对基因的功能还知之 甚少。
  基因的功能是靠其功能执行者—— 蛋白质 收稿日期： 2006—09—22 863(No．2002BA711A11、20al4BA711A181，973(NO ．2001CB5102 01、2004CB5208021．国家自然科学基金(No．20275044、20275046、 303210031．北京市科技计划项目(No．H03023028019o) 作者简介： 宋丽娜(1982一)， 女， 硕士生，E—mail： slna20()o@ :caiyun@ 。
  Cll来完成的．因此蛋白质组的研究是后基因组时代 的重要任务 蛋白质在发挥功能之前要经过基因 转录、翻译、翻译后修饰并转运到发挥功能部位 等多个复杂过程 现在已知的蛋白质翻译后修饰 (PTM)方式有200多种【”．它使人类及其他真核生 物可以利用相对较小的基因组完成极其复杂的生 理过程 在这200多种翻译后修饰中，磷酸化和 糖基化是最普遍的翻译后修饰方式，其中体内 50％以上的蛋白质发生糖基化修饰川 糖基化修饰 癌药物的研发提供了新的思路 Armstrong等【 91通 过生长素诱导型报道基因的转录变化．来高通量 筛选拟南芥生长素信号途径的小分子抑制剂．通 过这些小分子抑制生长素介导的信号通路．有助 于发现生长素信号网络中的未知组分和研究不同 发育阶段的生长素作用。
   3．前景与挑战 功能基因组计划的主要目的是发现并阐明更 多基因以及相应蛋白质的结构和功能 小分子化 合物能够对基因表达、细胞周期、细胞信号转导 进行调控．许多在结构上具有多样性的化合物有 与多种蛋白质相互作用的潜力．这种作用将有可 能改变生物过程．使用化学的方法研究生物过程 将为功能基因组学研究提供更为广阔的空间。
  但 如何解释这些小分子发挥作用的机制． 同样的小 分子化合物在体内和体外实验中作用是否一致． 被这些小分子处理后的细胞与正常细胞相比．功 能会不会发生改变．不同类型的细胞对小分子化 合物剂量的敏感度如何等问题仍是生物学家面临 的挑战 化学遗传学的中心任务就是用小分子达 到对生命过程的调控。
  毫无疑问．越来越多的生 物活性小分子将被识别和筛选出来．为功能基因 组学和蛋白质组学的研究提供强有力的工具。 参 考 文 献 Miao JY el a1．Acta Phl~lTnflcol Sin，2002，23(4)：323—326 Zhao J et a1．FEBS Lelt。
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  收起