抗精神病药能引起发胖吗？

抗精神病药有哪些药理学 特征？

抗精神病药的药理作用十分复杂，作用机制目前尚未完全 阐明。现有的作用机制假说主要集中在以下几个方面： (1)中枢神经递质及受体 1)多巴胺(dopamine，DA)措抗假说：1963年Carlsson等报 道，试验小鼠在给予氯丙嗪或氟哌啶醇后，脑脊液中DA代谢产 物高香草酸(HVA)的升高，可能是DA受体抑制而反馈过多释 放的结果。 1975年，Seeman等发现:典型抗精神病药临床效果 与药物体外D2受体亲和力高度相关，证明抗精神病药作用机制 为阻滞D2受体。目前大量临床药理学研究表明:D2受体阻滞是 抗精神病药的药理学基础，即使有些药物与D2受体亲和力不如 与其他受体亲和力高，但若...全部

   抗精神病药的药理作用十分复杂，作用机制目前尚未完全 阐明。现有的作用机制假说主要集中在以下几个方面： (1)中枢神经递质及受体 1)多巴胺(dopamine，DA)措抗假说：1963年Carlsson等报 道，试验小鼠在给予氯丙嗪或氟哌啶醇后，脑脊液中DA代谢产 物高香草酸(HVA)的升高，可能是DA受体抑制而反馈过多释 放的结果。
  1975年，Seeman等发现:典型抗精神病药临床效果 与药物体外D2受体亲和力高度相关，证明抗精神病药作用机制 为阻滞D2受体。目前大量临床药理学研究表明:D2受体阻滞是 抗精神病药的药理学基础，即使有些药物与D2受体亲和力不如 与其他受体亲和力高，但若没有DA功能的抑制，可能不会产生 抗精神病效应。
   大脑主要DA通路包括:黑质一纹状体、中脑一边缘系统、 中脑一皮层、结节一漏斗部。抗精神病药治疗作用主要为阻断 中脑边缘系统突触后D2受体;而阻滞黑质纹状体DA受体出现 锥体外系不良反应(extrapyramidal symptoms，EPS)，阻滞结节 漏斗部则出现内分泌障碍如泌乳素升高。
  典型抗精神病药对以 上通路D2受体均有较高亲和力（70%〜90%)，其阻滞的作用较 好地解释了对阳性症状的治疗作用以及常见不良反应。药物作 用与受体占据率有关，而受体占据又与用药剂量有关。典型抗 精神病药阻断D2受体60%〜65%时，出现静坐不能；65%〜75%产生抗精神病作用；而低于60%时疗效不充分;超过80%以上时则会出现明显锥体外系不良反应。
  非典型药对DA阻断有区域选择性，对边缘及皮质DA亲和力较纹状体高，较少出现锥体外系不良反应。但非典型药亦非完全相同，例如，利培酮仅在阻断60%以上02时才有效，大于80%不良反应明显，也能出现锥体外系不良反应，催乳素升高等。
   2)5-HT受体拮抗假说:D2阻滞较好的解释了部分抗精神病药的作用机制，但仍有不足。不少药物D2占据不高却具有很好的抗精神病作用。如非典型抗精神病药氯氮平对D2占据只有30%〜60%，但疗效显著，甚至对典型药物反应差的难治性患者亦有效。
  由此提示，抗精神病作用还有DA以外的因素参与。近年来的研究发现:与典型抗精神病药D2受体高亲和力不同，许多非典型药与5-HT2受体的亲和力比与D2受体的亲和力明显升高。5-HT受体亲和力D2受体亲和力，氯氮平为21，奥氮平为13,利培酮为12。
  5-HT受体亲和力D2受体亲和力比值，成为区分典型与非典型药的一个重要特征。已知5-HT和DA系统解剖和功能有密切联系，5-HT对DA神经元有调控作用。最近研究表明，5-HT抑制中脑皮质和黑质纹状体DA活性。
  5-HT还可直接抑制纹状体多巴胺释放。5-HT2A拮抗剂可能减轻慢性精神分裂症治疗对DA的抑制作用，从而增加额叶皮质的DA的功能，缓解阴性症状。许多非典型抗精神病药对精神分裂症阳性和阴性症状均有效，被认为是由于5-HT受体的抑制而调控DA功能，使皮层DA功能增强。
   3)其他神经递质拮抗假说:抗精神病药作用的受体广泛，如M受体、Sigma受体、α1受体、组织胺受体、N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体等。如氯氮平，为多受体拮抗剂，虽无锥体外系不良反应，但因其作用的受体广泛，可能会出现嗜睡、食欲增加、体重增加、心律失常，甚至导致抽搐发作等不良反应。
   (2)快解离假说:Seeman(2001)对抗精神病药的多巴胺拮抗的药理机制学说提出质疑，提出非典型药物作用机制的快解 离假说。研究发现:有些药物如氟哌啶醇与132受体的亲和力很 高，而有些药物如氯氮平与D2受体亲和力很低，而疗效相当。
   其差别99%来自离解率的快慢。如给动物注射lmg/kg氟哌啶 醇或40mg/kg氯氮平，前者30分钟后D2受体占据率为57%， 后者为61%;4小时后前者为62%，后者为0%。表明二者药物 与受体解离差异明显。
  抗精神病药与内源性DA存在相互竞 争。典型抗精神病药与受体解离慢，影响DA的传递及正常生 理代谢，造成脑内DA功能紊乱，出现各种不良反应;而非典型 药与受体解离快，D2受体占据会迅速减少，使内源性多巴胺生 理性传递得以继续，较少出现EPS等不良反应。
   (3)通过神经营养因子作用：近年来的研究表明，神经营养 因子(NTs)可能参与了抗精神病药的中枢作用。包括神经生长 因子(nerve growth factor，NGF)、脑源性神经营养因子（brain- derived neurotropic factor，BDNF)、神经营养素（NT) 等因子在 神经元生长、可塑性、迁移等方面起作用。
  NGF支持前脑胆碱 能神经元，BDNF支持胆碱能、多巴胺能、5-HT能等神经元， NT则能预防中枢NE神经元死亡。抗精神病药能影响各种神 经营养因子的表达，造成中枢神经因子浓度的改变。以BDNF 为例，抗精神病药如氟哌啶醇能显著下调海马BDNF mRNA表 达水平;利培酮则可显著下调额叶、枕叶及海马的BDNF mR- NA表达水平。
  药物通过神经营养因子产生抗精神病作用尚有 待进一步研究。收起