什么是受体阻滞剂？
指导意见：血管紧张素受体阻滞剂治疗肾病，血管紧张素受体阻滞剂（ＡＲＢ）是一组可以阻断血管紧张素ＩＩ（ＡＮＧ）与其一型受体（ＡＴ１Ｒ）相结合的药物近年来已被广泛应用于高血压的治疗糖尿病肾波ＤＮ）是糖尿病常见并发症已成为导致慢性肾功能衰竭的最主要病因之一笔者认为应用ＡＲＢ治疗ＤＮ有下列特殊优点：一、循证医学的结果循证医学的结论是对人群中治疗疗效的最好验证也是检验基础实验的发现是否符合临床实践真实性的试金石ＲＥＮＡＡＬ试验是近年发表的一组多中心、三盲、随机、有安慰剂对照的大型临床试验旨在评价氯沙坦对ＩＩ型糖尿病病人的肾脏保护作用试验共包括１５１３例病人在２５０个中心２９个国家进行其试验结果证实在...全部
指导意见：血管紧张素受体阻滞剂治疗肾病，血管紧张素受体阻滞剂（ＡＲＢ）是一组可以阻断血管紧张素ＩＩ（ＡＮＧ）与其一型受体（ＡＴ１Ｒ）相结合的药物近年来已被广泛应用于高血压的治疗糖尿病肾波ＤＮ）是糖尿病常见并发症已成为导致慢性肾功能衰竭的最主要病因之一笔者认为应用ＡＲＢ治疗ＤＮ有下列特殊优点：一、循证医学的结果循证医学的结论是对人群中治疗疗效的最好验证也是检验基础实验的发现是否符合临床实践真实性的试金石ＲＥＮＡＡＬ试验是近年发表的一组多中心、三盲、随机、有安慰剂对照的大型临床试验旨在评价氯沙坦对ＩＩ型糖尿病病人的肾脏保护作用试验共包括１５１３例病人在２５０个中心２９个国家进行其试验结果证实在同等水平的降压背景下试验（氯沙坦）组患者血肌酐水平加倍和到达终末期肾病的比率较对照组分别减少２５％及２８％从而证实了氯沙坦确实可以延缓ＤＮ的进展二、符合现代高血压病降压要求现代高血压治疗要求具备：２４小时降压、作用明显、副作用少、病人可长期使用以及对靶器官有保护等ＤＮ中高血压发生率很高血压控制好坏与本病进展关系十分密切氯沙坦降压作用甚为理想加用利尿剂后降压作用更快根据ＦＤＡ公布的资料氯沙坦与其他ＡＲＢ包括伊贝沙坦、缬沙坦等降压作用相似病人使用后耐受良好根据Ｇｏｌｄｂｅｒｇ等报告应用后撤药率低于血管紧张素转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）、β受体阻滞剂及钙拮抗剂组三、合理纠正ＤＮ早期异常血流动力学异常肾脏血流动力学（高灌注、高滤过）是早期ＤＮ的特点也是导致ＤＮ持续进展的重要原因导致这种异常血流动力学的机制很多包括：心钠素（ＡＮＰ）过多分泌；葡萄糖在近端肾小管过度吸收；正常肾小管－肾小球反括ＴＧＦ）机制失常；肾髓质间质压力改变等ＡＲＢ通过（１）降低全身血压；（２）改善全身血循环纠正ＡＮＰ过多分泌；（３）选择性扩张出球小动脉；（４）纠正异常肾髓质压力；（５）重调正常致密斑所引致的肾小管－肾小球反括ＴＧＦ）；（６）减少入球小动脉ＮＯ及扩血管性前列腺素分泌等有效纠正异常血流动力学达到防治高滤过、高灌注所致的肾脏损害作用四、明显减少蛋白尿蛋白尿是造成ＤＮ肾脏病变进展的重要机制之一ＤＮ中蛋白尿形成机制有（１）肾小球跨毛细血管压力过高；（２）毛细血管滤过屏障机制障碍包括滤过孔径及电荷障碍两大原因蛋白经肾小球滤过并在肾小管重吸收后有如下后果：（ａ）启动一些致病基因主要为内皮素、化学趋化因子、ＲＡＮＴＥＳ等（ｂ）诱发局部超氧化合物形成；（ｃ）激发小管间质补体生成；（ｄ）激发局部肾素－血管紧张素系统（ＲＡＳ）兴奋上述机制被公认为是促进ＤＮ进展的重要机制ＡＲＢ通过下列机制减少蛋白尿：（１）降低全身血压；（２）降低肾小球滤过压以纠正由压力过高所造成的滤孔孔径的变化；（３）对抗由ＡＮＧ所致的滤膜壁上硫酸肝素过快转运使滤膜上阴电荷维持以阻止蛋白滤过；（４）对抗血管滤过因子（ＶＰＦ）的作用ＡＲＢ对抗蛋白尿的作用在ＲＥＮＡＡＬ实验中也得到证实在该实验中应用氯沙坦组在３年观察期间蛋白尿平均减少４１％而对照组大多蛋白尿增加蛋白尿所致的前述后果大多也能被ＡＲＢ所对抗（后述）五、抑制糖尿病患者局部ＲＡＳ相对兴奋从而减轻病理反应一般情况下检测ＩＩ型糖尿波ＤＭ）病人循环ＲＡＳ各指标不一定过高但病人在经受引起肾素兴奋的刺激后（例如改变体位、低钠饮食等）肾素的分泌较常人为高；在血糖未受控制时这种过强反应更为激烈并持续到刺激解除后相当长一段时间ＤＮ中ＲＡＳ各指标检查显示尽管系统ＲＡＳ指标正常但肾内肾素活力往往仍过高血管紧张素Ⅰ型受体（ＡＴ１Ｒ）也常高调这种局部ＲＡＳ异常兴奋的情况在某些血管紧张素转换酶（ＡＣＥ）基因多态性特殊类型（例如ＤＤ型）中尤为明显过高肾脏局部的ＲＡＳ兴奋可激起许多病理变化包括促进黏附因子、生长因子及化学趋化因子等的表达纤维组织的增生以及局部凝血纤溶系统障碍等促进了肾脏病变的进展六、减少ＴＧＦ－β表达对抗了肾小球硬化及小管间质纤维化的形成ＴＧＦ－β是一种可以促进细胞外基质（ＥＣＭ）积聚的生长因子在正常组织中ＴＧＦ－β还可促使部分肾固有细胞转化或转型导致纤维母细胞增生等在ＤＮ病变中起重要作用ＡＮＧ可以通过ＡＴ１受体直接促使ＴＧＦ－β表达；除ＡＮＧ外高糖也是促使ＴＧＦ－β表达的另一重要因素ＴＧＦ－β在ＤＮ中的意义近来已为人们广泛关注有些研究提示尿ＴＧＦ－β的排泄量与蛋白尿排出量相平衡也有研究提示尿ＴＧＦ－β的水平可以粗略反映肾脏ＲＡＳ的兴奋情况已有研究证实氯沙坦可以直接对抗ＡＮＧ所致的ＴＧＦ－β表达同时也可减少尿中ＴＧＦ－β的排泄量七、阻断ＡＮＧ对肾小球的直接损伤肾小球内很多物质含有ＲＡＳ的成份例如在体外培养的系膜细胞经受压力改变后可以测出有Ａ受体ＡＣＥ的表达增加；正常肾小球毛细血管壁上ＡＴ１受体密度不高但病理情况下可以明显上调分布肾小球内的纤维母细胞上有ＡＴ１受体经作用后可以明显增生同样聚积在肾小球内的单核巨噬细胞上也有十分丰富的ＡＴ１受体当与ＡＮＧ结合后可使吞噬能力明显加强并表达大量细胞因子ＡＲＢ使用后全面阻断了ＡＮＧ对这些成份的不良作用可以更直接防治肾脏病的进展八、阻断ＡＮＧ参与心血管过度重塑减少了ＤＮ病理中心血管并发症的发生糖尿病患者心血管并发症发生率甚高若有肾脏损害后就更高ＤＮ中的蛋白尿不仅是肾脏损害的标记同时也是心血管系统损害的指标心血管病变包括左室肥大、充血性心力衰竭、急性心肌梗塞等发生率随蛋白尿的严重程度而平行上升糖尿病肾脏损害时有多种原因促使心血管合并症的明显增加主要有（１）蛋白尿反映全身血管内膜共同损害；（２）促使高血压加剧；（３）全身血流动力学调节障碍；（４）大量蛋白尿加重脂质代谢紊乱；（５）加剧其他代谢紊乱包括发生贫血、细胞因子过度积聚、酸中毒等等在ＤＮ中发生的心血管并发症其病理基础是动脉粥样硬化目前的观点认为这种病理改变的形成除脂质代谢紊乱以外也可以把它看成一个血管炎性过程实际上在人群中根据经常测得血中的慢性炎症指标例如白介素６（ＩＬ－６）Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）等往往可以预测出缺血性心脏疾病的发生发展对动脉粥样硬化的血管内斑块分析表明其主要成份是由脂质、单核细胞、Ｔ淋巴细胞组成的炎症反应物质这些单核和Ｔ淋巴细胞通过局部生成的化学趋化因子、黏附因子等被积聚到血管内膜下其后再加上持续招集来的循环中单核细胞氧化低密度脂蛋白等形成典型的粥样硬化病理表现ＡＮＧ通过核转录因子Ｋｂ（ＮＦｋＢ）作用可以明显促进该炎症过程包括：产生反应性氧化产物、炎症性细胞因子、黏附因子从此而加剧了整个粥样硬化过程的进展ＲＥＮＡＡＬ实验显示使用氯沙坦组心衰发生率减少ＬＩＦＥ试验使用氯沙坦使卒中发生率减少这可能反映了ＡＲＢ通过此机制可能取得有益作用的临床证据九、降低尿酸水平减少心血管并发症尿酸水平的高低与心脏病变有密切关系ＤＮ中常有血尿酸过高其原因为肾脏损害排泄减少；血管内皮损害等尿酸过高可通过在肾小管沉积造成肾脏损害还有试验证明在肾脏尚无尿酸结晶沉着前可导致某些炎性介质产生ＴＧＦ－β表达等等氯沙坦可以抑制尿酸的重吸收降低血尿酸水平此作用是该类ＡＲＢ所独特的十、改善胰岛素耐受有利于对糖尿病的控制胰岛素耐受是ＩＩ型糖尿病发病机制的关键正常胰岛素与受体结合后通过一系列甚为复杂的机制来完成葡萄糖的转运这包括受体结合并磷酸化胰岛素受体底物上酪氨酸化ＰＩＰ－２磷酸化葡萄糖转运子转运到细胞膜表面从而完成了葡萄糖转入到细胞内的过程现在知道在上述每一过程中ＡＮＧ都可干预它们的信号传递ＡＲＢ应用后则减轻了ＡＮＧ的不良作用ＡＲＢ对糖代谢改善的其他机制还有：减少交感神经的兴奋性使葡萄糖分泌减少；扩张周围血管使抵达肌肉的血流增加有利于胰岛素的作用；减少某些可能对抗胰岛素作用的炎症因子产生如ＴＮＦ－α等等综上所述应用以ＡＲＢ为主的降压药治疗ＤＮ不仅可以纠正高血压还对参与ＤＮ形成的众多机制起到有益作用所以是较理想的治疗药物当然在ＤＮ时控制糖代谢异常合理调整饮食以及注意预防糖尿病中其他并发症例如神经病变、视网膜病变等也是重要一环一旦肾脏病变进展到较严重程度则同时还要注意ＡＲＢ类应用中可能出现的并发症例如血肌酐上升、血钾水平上升等也同等重要《中国医学论坛报》。
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