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对于致幻剂药理学机制的研究有何争议?

对于致幻剂药理学机制的研究有何争议?

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2016-05-16

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    过去五十多年来,人类对于致幻剂药理学机制的认识经历了曲折的道路,主要原因在于缺乏一种可靠的动物模型。上世纪五十年代,一些对LSD进行的实验研究(主要是离体实验)结论认为LSD主要是通过拮抗5-HT起作用。
  然而,一种LSD的溴化衍生物BOL是一个非常强效的5-HT拮抗剂,在人体却不产生LSD样致幻作用,这一结果动摇了LSD的5-HT拮抗假说。  到了六七十年代,一些研究发现,许多致幻剂如psilocybin,DMT,DOM等都可以提高动物脑内5-HT水平,降低5-HT周转率,因此有人提出致幻剂可能是5-HT的激动剂,但并无定论。
  尽管在此期间也有人建立了一些动物模型来试图系统研究致幻剂的精神药理学活性,例如观察大鼠的自主活动性,致幻剂在猫所引起的行为综合症等,但因为与人体致幻作用的数据缺乏相关性,并未得到广泛的应用。  七十年代以后,随着药物辨别技术的兴起和广泛应用,行为药理学家们似乎找到了一种理想的研究致幻剂的动物模型。
  因为早期研究表明,致幻剂在动物不会产生躯体依赖性,不能形成稳定的自身给药行为,不具有(或仅具有微弱的)强化作用,因此传统研究药物滥用潜力的动物模型对致幻剂无效。  基于这些特性,理论上来说,不存在理想的动物模型来研究致幻剂,因为在人体的致幻作用通常是人类通过语言和文字来表达的,动物没有语言能力,因此对于动物的任何行为学表现,研究人员都无法确定是否是致幻作用的结果。
  药物辨别技术则不同,动物可以被训练来识别某种药物和生理盐水,通过操作性训练(踏杆),动物正确识别后可以得到奖赏(食物,水,或避免电击等),而错误识别会被惩罚。  这样经过多次交替训练后,动物可以获得稳定的针对此种药物的辨别能力,然后可以进行其它药物的测试。
  这种模型相当于动物“告诉”研究人员受试药物所引起的体内效应是类似训练药物还是生理盐水。同样,人也可以被训练来进行药物辨别研究,告诉研究人员受试药物与训练药物相似或不同。  过去三十多年的研究发现,几乎所有作用于中枢神经系统的药物都可以被动物识别为一种体内刺激,而且这种刺激具有非常好的药理学特异性,即通常只有与训练药物属于同一药理学分类的化合物(具有相同或相似的药理学机制)会被动物识别为与训练药物类似,而其它药物会被动物识别为生理盐水。
    采用几种典型致幻剂(LSD,DOM,5-MeO-DMT等)来训练动物,发现在人体能够产生致幻作用的化合物,都能够被动物很好地识别为训练药物,二者之间存在非常好的相关性。
  到目前为止所研究过的数百个致幻剂,仅发现一个“假阳性”(被动物辨别为致幻剂而在人体没有致幻作用)药物quipazine,而且对于quipazine目前也因为人体试验资料不足而仍无定论。  对于致幻剂辨别作用所进行的拮抗研究发现,致幻剂的辨别刺激可以被5-HT2(主要5-HT2A亚型)受体拮抗剂所拮抗,这提示致幻剂通过激动5-HT2受体产生致幻作用。
  Vollenweider等发现psilocybin在人体所产生的致幻作用可以被5-HT2A受体拮抗剂ketanserin所拮抗,这是致幻剂作为5-HT2A受体激动剂的最直接证据。  另外,有研究发现,5-HT1A受体和5-HT2C受体也可能对致幻剂的效应具有调控作用,例如Strassman在一项DMT的临床试验中,发现DMT与5-HT1A受体拮抗剂pindolol合用后,致幻作用增强了2-3倍。
  但作为一般性的结论,这仍有争议。

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