癫痫病的遗传几率如何？
癫痫的遗传
第一节概述
1951 年Lennox 研究4231 例癫痫患者的20000 名亲属，发现不管原发性或症状性癫痫，家族发病率都高于普通居民，原发性又高于症状性，表明癫痫有遗传性。 然而，Alstrom研究897 例癫痫患者，发现一级亲属发病率并不高于普通居民。以后不少作者继续肯定癫痫的遗传性。Tsuboi 在其综述文章中指出14个国家癫痫在普通居民发病率为0。1%～1。 0%。他综合各作者的资料，得出原发性癫痫患者所有亲属有3。4%的人有癫痫，双亲的发病率是3%～4%，同胞是4%～13%，子女是4%～10%，近亲是2%～4%，远亲是2%，症状性癫痫患者亲属有癫痫是0%～1。 ...全部
癫痫的遗传
第一节概述
1951 年Lennox 研究4231 例癫痫患者的20000 名亲属，发现不管原发性或症状性癫痫，家族发病率都高于普通居民，原发性又高于症状性，表明癫痫有遗传性。
然而，Alstrom研究897 例癫痫患者，发现一级亲属发病率并不高于普通居民。以后不少作者继续肯定癫痫的遗传性。Tsuboi 在其综述文章中指出14个国家癫痫在普通居民发病率为0。1%～1。
0%。他综合各作者的资料，得出原发性癫痫患者所有亲属有3。4%的人有癫痫，双亲的发病率是3%～4%，同胞是4%～13%，子女是4%～10%，近亲是2%～4%，远亲是2%，症状性癫痫患者亲属有癫痫是0%～1。
0%，双亲是0～1。8%，同胞是1。2%～2。0%，子女是1。0％，近亲是1。4%。一般认为继发性癫痫主要由环境因素决定，如肿瘤、外伤、感染等，这些病因造成脑局部损害引起癫痫发作，遗传的作用较少。
但是，Andermann 对继发性癫痫患者的家系作了调查，一例肯定为继发性癫痫的病例，其家族中却有人发作，10 人有脑电异常，5 例为癫痫样波，故认为有遗传因素存在。Lessmann发现不同类型的癫痫先证者的亲属癫痫发生率不同。
中央脑型是11。2%，外伤性是7。0％, 代谢性是6。5%，脑炎是5。8%，脑畸形是4。7%。这些资料说明虽然继发性癫痫患者家族成员的癫痫发生率不如原发性癫痫明显，但仍高于普通人群，而且近亲高于远亲，仍说明有遗传证据。
有些作者指出，在婴儿痉挛、小发作变异、失神发作、肌阵挛发作、精神
运动性癫痫。局部癫痫和癫痫大发作等家族成员出现相同的癫痫类型，也表明遗传因素在癫痫的发病机理中有其重要性。
第二节 遗传的探讨
一、家系调查与群体调查
国内外几次癫痫流行病学调查结果，患病率大多数在0。
5%左右，由于调查没有同时对癫痫患者作家系调查，也就无法计算遗传度。
从家系调查的结果看，癫痫患者一级亲属患病率大约在1～5%左右。患者亲属患病率约是正常人群的5～10 倍，说明癫痫存在家族聚积性。
“原发性”癫痫（隐原性癫痫）患者一级亲属患病率高于继发性癫痫患者的一级亲属患病率。在“原发性”癫痫中患者子女患病率比父母和同胞高，因为原发性癫痫主要是强直—阵挛发作和失神发作，这些类型的癫痫起病年龄大都在儿童或青少年期，所以子女患病率高，而继发性癫痫患者的父母、同胞和子女间无明显差别，但明显高于一般群体发病率，表明各种不同类型的癫痫均有遗传性。
国内张氏对7 个癫痫高发家族作了调查，其患病率，一级亲属为3。9%,二级亲属为18。3%，三级亲属为4。2%。国内幸氏等通过对277 例原发性癫痫患者的研究，发现有家族遗传因素的共44 例。占15。
9%，其中男性为17。1%，女性为14。2 %。有遗传因素的男女发病比例为1。75 : 1 ，各家系的发病比例悬殊。国内解氏总结了门诊606 个癫痫病例，其中62 个有家族史。通过有家族史的癫痫先证者与606 例总体患者发作类型构成比的比较，发现两者总趋势相同，都是大发作最常见。
精神运动性发作和局限性发作次之，小发作和植物神经性发作最少，这也说明各种类型的癫痫都有遗传性。在62 个家系中，27 个家系除有家族史外，每个家系至少一个患者有获得性脑损伤因素。而且其中4 个家系有3 个
患者、说明继发性癫痫也遗传性。
二、双生子的研究
从理论上讲，单卵双生同胞具有完全相同的遗传物质，双卵双生同胞在遗传物质的继承上与一般同胞相同。而两种双生子的宫内生长发育环境是一致的。因此，比较单卵双生子和双卵双生子的癫痫发病一致率和患病类型的一致性成为研究本病是否受遗传因素影响和在多火种度上受遗传因素影响的重要方法之一。
双生子发病一致率的概念可用下式表示：
发病一致率=
不少作者对双生子进行了研究，发现单卵双生子癫痫的一致率是60。2%。双卵双生子则为13。2%。原发性癫痫和继发性癫痫单卵双生和双卵双生的一致性有很大差异。
单卵双生显示临床表现、发病年龄、病程和脑电图异常均相同。而双卵双生则不一致。单卵双生和双卵双生的一致率在所有各型发作中以癫痫大发作最高。在失神发作，单卵双生临床一致性是75%，每秒3 次的棘慢综合波的一致性为84%；而双卵双生未发现一致性。
婴儿痉挛的双生兄弟都是一致的。Lsuboi 发现，肌阵挛发作6 对双生子全都不一致。Barsliund 发现了精神运动性癫痫的单卵双生子是一致的。Lennox报导单卵双生子颞叶癫痫的一致性是38。
5%，双卵双生子是5%。Earls 报道了5 对患颞叶癫痫的双生子脑电图的不一致性，包括两对单卵双生和3 对双卵双生。Lennox 研究了大量双生子抽搐、脑电图异常和每秒3 次棘慢综合波的一致率；单卵双生予为62。
1%, 70%, 84。3%；双卵双生子为14。6%,2。2%，0%。在各型癫痫中，显然单卵双生子的一致性比双卵双生子高得多，遗传因素类似的单卵双生的一致性高于遗传因素不同的双卵双生，充分证明了癫痫具有遗传性。
三、癫痫患者家系脑电图的研究
癫痫发作的病理生理学特点是脑神经元过度的异常放电。脑
电图是研究脑神经元生物电活动的专门技术。因此。对癫痫患者及其亲属进行脑电图观察能更进一步了解癫痫样放电在人群中的分布规律。
长期以来已经知道某些正常或异常脑电图由遗传决定，中央脑型癫痫患者有失神发作和／或大发作，无明显神经病理损害，有特征性发作性双侧同步每秒3 次棘慢综合波。基于大量中央脑型癫痫患者的同胞和非癫痫对象同胞的脑电图作比较，发现中央脑型同胞具有同样脑电图（46%）比对照组（10%）高3 倍半。
这种脑电图对年龄具有明显依赖性，生下来时由于大脑还未充分发育，因此，4 岁半以前为低危险期，6 岁半至16 岁半为高危险期，占这种脑电图的45%, 40 岁以后很少出现，50 岁以后几乎消失。
1960年Metrakos基于详细家族史和脑电图研究，强调棘慢波综合征不是癫痫，为常染色体显性遗传，具有与年龄有关的外显率，一级家属10岁左右外显率达50%, 40 以岁后几乎没有。
Metrakos也研究了其它类型癫痫患儿亲属每秒3 次棘慢波综合的发生率，他发现有一次以上的发热惊厥的亲属这种异常脑电图发生率与中央脑型癫痫亲属一样高。
Frantren 等也肯定了这一发现，支持发热惊厥和原发性癫痫之间有一共同遗传素质。在局限性脑电图异常有或没有癫痫发作者的亲属都发现每秒3 次棘慢综合波明显高于对照者的亲属，但是低于发热惊厥和中央脑型癫痫的亲属。
蒙特利尔神经医院研究了60例手术后的继发性癫痫患者，分析了他们的家系，其一级，二级、三级亲属与对照者比较发作者无明显增加，然而脑电图异常却显著增加。继发性癫痫整个脑电图异常的遗传度为45%，发作的遗传度则只有13%。
显然后者不显著。这些发现再次表明继发性癫痫具有明显的遗传成分，表现为亲属脑电图异常发生率高，而亲属中发作和慢性癫痫则增加不显著。失神发作者其兄弟和后代出现每秒3 次棘慢波综合的危险率为50％，一生任何时间有这种异常的危险率为12%，出现原发性癫痫大发作的危险率为8%，但这种发生率似大大低于单基因遗传。
有的文献报导了脑电异常携带者和癫痫发作之间的关系，发现二者之间是不一致的，仅有5%～10%的脑电图异常者表现癫痫发作。脑电图被用来选择脑电图异常携带者价值很大。双生子研究认为单卵双生子甚至他们的临床表现不一致(一个有癫痫，一个无癫痫），脑电图却经常是一致的。
Ts subll分析了肌阵挛发作的近亲脑电图异常携带者（遗传型）和癫痫发作的关系，发现近亲具有暴发性脑电图，特殊异常脑电图和临床发作的比率是19 : 5 : 1 。
国内解氏对各种类型癫痫患者201 人的414名一级。
亲属作一次性脑电图描记，发现28。50%的亲属出现癫痫波形，而对照组57 个家系的207 名成员中，有1。93%的家系成员出现癫痫波形，患者亲属癫痫波携带率是正常人亲属的15 倍。对患者亲属86人进行脑电图随访，第一次描记有24 人出现癫痫波，第二次描记则有45 人（占52。
33%）出现癫痫波，这说明增加检查次数，可以提高患者正常亲属癫痫波的检出率。另外，解氏还发现癫痫波携带率以子女为最高（49。28%) ，同胞次之（39。36%），父母最少（21。25%) ，这可能与癫痫大都在儿童期发病有关。
另外，各种不同类型患者亲属癫痫波形携带率基本相同，这说明各种不同类型的癫痫均有遗传性。
四、遗传方式
癫痫存在遗传异质性。遗传异质性是指表型相同，但遗传机制不同的一组性状。常见有单基因（显性和隐性），多基因和染色体病等。
在Mckusick 遗传疾病分类中单基因疾病100 种以上可能与癫痫有关。例如常染色体显性疾病如结节性硬化、神经纤维瘤病等。常染色体隐性遗传病如某些神经变性疾病，家族性黑朦性痴呆，异染色体白质营养不良和许多氨基酸病均可有癫痫发作。
一些性联遗传疾病如Menkes 综合征（又称卷发病，一种铜代谢障碍疾病，
特征为头发卷曲，婴儿早期生长迟缓，惊厥，低温等），染色体畸形有癫痫发作，常见者有13 三体征，18 三体征以及21 长臂缺失征等。
有的作者提出全身性癫痫是常染色体显性遗传，同时也有人指出有些患者是隐性遗传。Kimbal等对癫痫患儿的有血缘关系的520 人进行研究，并将他们送入专门学校进行观察。发现：① 双亲无癫痫，35%的子女患癫痫。
② 双亲之一患癫痫，37。5%的子女患癫痫，③ 双亲都患癫痫，80%的子女患癫痫。这些结果似乎指出癫痫是常染色体显性遗传，并计算出外显率是65％，基因率是0。0025、家系研究表明癫痫发作具有年龄依赖性，出生时较少，4～16 岁之间发病最高，其后下降。
刘焯霖（1987 年）总结了10 个作者报告的44 个高发家系，其中27 个家系有151 名患者。对这些家系中的分离比做了合并计算，数值为0。4667、其中男性分离比为0。4586、女性为 0。
4827、都非常接近理论数值0。5、而且男女发病机会基本相等，说明这些家系符合常染色体显性遗传方式，但呈不规则显性遗传，外显率是86%，其中几个典型家系见图6～1。2。3
Goldstein 发现一个发作晚的癫痫家族显示性联隐性遗传；Macklin 发现特发性抽搐家系显示部分性联遗传。
Alstrom 调查了897 个癫痫家族，发现3 个家族显示单一的隐性遗传，6个家族显示单一的或不规则的显性遗传。在刘焯霖总结的44 个高发谱系中，其中一家系双亲表型正常，但为近亲结婚，其子代2 个患本病（见图6～4 ）。
还有一家系中的癫痫患者更倾向于是遗传因素造成，由于其表型上与其他无家族史的患者不能区分，这就给遗传分析带来很大的困难。举例来说，在以上高发家系中，大部分患者是大发作，但图6～1 提示这些大发作患者为常染色体显性遗传，而图6～5 则提示这些大发作为常染色体隐性遗传。
假如出现以下情况（见图6～6 ) ，我们就很难判断这个患者是否与遗传因素有关或与哪种遗传方式有关。salrioli 等报导了三个家族，两个母亲可能为遗传
图6~1一个连续五代的癫痫家系
图6～2一个双亲及其子女全部患癫痫的家系
疾病，并且全部影响男性。
有理由相信不同的发作类型。不同的家系可以有不同的遗传方式。之所以如此，首先，因为癫痫是一种症状群，其病理机制为多因性，其次，癫痫发作有各种不同的临床分型，第三，有其各自不同的临床脑电关系，
339 例肌阵挛发作的一级亲属观察显示：① 癫痫发病率低(4 。
1%) ；② 仅有15%有特殊脑电图异常；③ 临床表现有的相同，有的不同；④ 根据先证者的性别不同而不同。以上结果说明不大可能是常染色体显性、隐性或性连隐性遗传，有可能为多基因遗传。
图6～3一个有三种发作类型的癫痫家系
图6～4 双亲表型正常，子女2 人患癫痫
图6～5一个家系二代未见有患者，第三代同胞14 人中有5 人患癫痫
图6～6难判断是否遗传及遗传方式
有的文献对癫痫的家族作了分析；一级亲属发癫痫的占2。
28%（双亲81 / 3320、同胞77 / 3320、子女9 / 674 ) ，二级亲属占0。66%, 三级亲属占0。34%。根据血缘关系远，发病率低，一级亲属和二级亲属两者之间的区别非常明显，但从一级亲属到二级亲属降低率并不是50%，外加特殊异常脑电图也有同样的结果，因此不像单一的常染色体显性遗传，而倾向于多基因遗传。
Aldermann 认为研究遗传模式能最好地解释各种关系，多基因遗传有以下标准：① 普通人群发病率高于1 / 1000；② 亲属发病率高于普通人群，因此必然有遗传因素起作用；③ 一般遗传分析不适合单基因遗传比率（除非有不全外显率）；④ 与单纯单基因遗传比较，环境因素是重要的；⑤ 亲属的危险性决定于亲密程度；⑥ 与单基因遗传比较，新生儿危险增加，受影响亲属增加。
癫痫遗传的方式符合所有这些标准，故支持多基因遗传。
在继发性癫痫患者的家族成员中发现，无论脑电图发现或临床表现都有很大差异。因此一个或多个主要基因或多基因与生长和内分泌因素相联系，而产生年龄和性别差异，再加上各种环境因素，而产生不同的临床表现和脑电图发现。
总之，遗传因素使脑的癫痫发作阈值降低，环境因素（脑的获得性病变）可进一步降低本是正常的发作阈值而引起癫痫发作。所以，它是遗传因素和环境因素共同作用的结果。这些看法都支持绝大多数癫痫患者符合多基因遗传的特点。
第三节癫痫的遗传基因
一、单基因遗传病与癫痫
（一）进行性肌阵挛性癫痫：目前比较肯定的单基因遗传性癫痫有两种，它们是良性新生儿家族性惊厥和进行性肌阵挛性癫痫。进行性肌阵挛性癫痫是一种常染色体隐性遗传病，起病年龄在8～ 13 岁，主要好发于芬兰人表现为典型大发作或肌阵挛，往往伴有不同程度的智能低下。
（二）良性新生儿家族性惊厥：良性新生儿家族性惊厥是一种较肯定的常染色体显性遗传病，但人群发病率很低。主要表现是出生后2 天至3 个月内发现短暂的全身性肌阵挛性抽搐。但预后较好，86%的患者3 个月以后自愈，而且神经、精神发育均为正常。
（三）结节性硬化和神经纤维瘤病；结节性硬化症（tuberous sderosis ）为常染色体显性遗传，外显不全。本病是一种少见的面部皮脂腺瘤，有癫痫发作、精神障碍和智能减退以及眼、皮肤、心、肺、肾等异常改变，多数有家族史。
神经纤维瘤（neurofibromatosis ）主要表现为神经系统的多发性肿瘤、皮肤牛奶咖啡色素斑及其它系统的肿瘤。本病呈常染色体显性遗传，但外显率不一，大约25%~50%的病例有阳性家族史。
发病率占新生儿1 / 2000~1 / 3000。
（四）高胱氨酸尿症：是一种见于儿童的常染色体隐性遗传疾病，系含硫氨基酸代谢障碍。其临床表现有五大特征：① 精神发育迟缓；② 癫痫发作。③ 晶体移位。
④ 骨骼改变；⑤ 血栓栓塞性血管病变。尿高胱氨酸试验为阳性。
二、人类癫痫基因的定位
（一）概念
1、连锁（linkage ) ：是指两个遗传学位点，或者两个基因位点
109
之间在染色体上的距离。
这个概念是由Morgan根据果蝇的杂交试验而提出的。他证明如果两个基因是在一条相同的染色体上。则经过减数分裂后，这两个基因位点被分配到同一个生殖细胞的机会应当大于50％，这样就可以说这两个基因位点有连锁性。
但是如果两个基因位点在染色体上的距离相距很远，由于交换的结果，这两个基因位点之间可能没有连锁性。
因为染色体在减数分裂时交换率很高，这样就产生了两条同源染色体的物质交换，叫做重组（recommination ）。
从理论上讲，染色体上的任何两点都可以因发生交换而重组。染色体的两个基因位点相距越远，则发生交换的机率越大。这通常用重组率来表示。在减数分裂时，如果两个基因位点的重组率为1%，我们就称这两点间的距离是1 centimorgan 。
一个centimorgan 大约是DNA 的106个碱基对。如果两个基因位点何的距离是1 centimorgan，那么这两个位点在减数分裂时有99%的机会被传给同一个后代。
2、多态性（polymorphism ) ；通常是指染色体或DNA 的结构上有所不同，但无功能上的差别。
人类的DNA 大约平均每间隔200～500个碱基对，就可以有一次序列上的改变，但这种改变往往都是无害的。
限制性内切酶（restriction enzyme）能识别DNA 上的某些特殊的序列，并在此部位将DNA 切断。
(二）人类癫痫基因的定位方法
1、候选癫痫基因法（candidate genes ) ：例如，实验证明，阻止γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid ，简称GABA ）合成或者对GABA 受体进行“封闭”均可导致肌阵挛或强直― 阵挛发作。
由此推论，由遗传物质突变导致的GABA 蛋白质发生构象变化即可产生癫痫，GABA 基因就是癫痫基因。为了证明这一推论，首先分离GABA 蛋白，然后分析这种蛋白质的氨基酸序列，根据氨基酸序列确定其mRNA 序列，利用反转录合成CDNA 。
然后用CDNA 与染色
体做原位杂交来确定CABA在染色体上位置，同时，用CDNA生产RFLPs。再用RFLPs做连锁分析以确定GABA基因是否为癫痫基因。这种选择最有可能是癫痫基因的方法被称之为候选基因法。
目前来看，比较有研究前途的候选基因有以下几种：GABA受体，兴奋性氨基酸、离子通道和线粒体基因等。
2、随机DNA 标志的连锁定位：这种方法是寻找尽可能多的人类染色体上DNA 多态位点。
并将这些DNA 多态位点绘制成人类染色体的基因图。估计大约有100个这样的DNA 多态位点，就可以对人类染色体上的任何一种遗传性疾病进行连锁分析并定位，还可以进一步确定这些遗传性疾病的基本遗传规律。
目前应用这种方法已经成功地定位了假性肥大型进行性肌营养不良于XP21，Charcot-marie-Tooth disease。于1 号染色体，遗传性进行性舞蹈病于4 号染色体上。运用十几个甚至上百个DNA 位点与一种类型的癫痫进行连锁分析，同时也要求对上百个被认为带有相同癫痫基因的患者进行连锁分析，这是一项非常艰巨而又有重大意义的工作。
（三）已经定位的几个癫痫基因
1、良性家族性新生儿惊厥（benign familial neonarl convulsions , BFNC ) ：是一种最适应于做癫痫基因定位的类型，因为它属于常染色体显性遗传。
现已被定位在人类第20 号染色体上，它与两个DNA 位点D20S20和D20S17紧密连锁，与RMR6的lod score为3。12,与CMM6的lod score 为2。87。癫痫基因位点与以上两个位点的多位点分析发现lod score为5。
6。同时，BNFC 也存在遗传异质性。
2、 良性少年型肌阵挛性癫痫（benign javcnile myodonic epilepsy , JME ）。JME 是一个较理想的癫痫基因定位的研究对象。
Green-bery 等选用25个血型、HLA 抗原在55 个核心家庭中进行了连锁分析。结果发现，如果将带有广泛4～6 次／秒多棘慢综合波的家系成员也当做癫痫基因携带者，则Bf 与HLA 多位点的连锁lod score 为3。
这说明此种类型的癫痫基因位于6P21。3，即人类6 号染色体短臂2 区1 带。另外，Weissbecker 等也证明了JMF 基因位于人类6 号染色体短臂。1990年Delgado-Escueta 等进一步结合BF、HLA 和RFLP ，对JME 基因进行了定位，目前正在寻找能够把JME 定位在2～3 centimorgan 的DNA 标志。
3、 Unverricht-Lundborg 型进行性肌阵挛性癫痫：Lebesjok 等于1990 年利用12 个家庭和DNA 多态标志成功地将这个常染色体隐性遗传病基因定位在人类2 号染色体末端。
其中与BCEI 和D21S154之间的lod score分别高达5。49 和4。25、而且没有重组。此癫痫基因与位点D21S112的lod score高达6。91、但其间有0。034 的重组率。
三个位点的多点lod score为10 。08、因为D21S154被定位在21922。3，而D21S154与癫痫基因位点间的距离只有0。8centimorgn，故此癫痫基因位于21922。3。
第四节染色体异常与癫痫
染色体畸变导致的临床综合征可伴有癫痫发作。但这类患者除癫痫发作外，尚有发育畸形，智能低下等。
有关所谓原发性癫痫患者，尚未有明显染色体畸变的报告。周宪庭等在研究智能低下与染色体脆性的关系时发现，癫痫患者3 号染色体短臂1 区4 带断裂率高于正常人。
解学孔等对18 个癫痫家系52名成员和10 个正常人的染色体脆性进行了观察，发现有癫痫家族史的患者一级亲属染色体脆性位点平均表达率显著高于正常对照组和无癫痫家族史家系组而且不受性别、年龄和药物的。
影响。这不仅表明癫痫患者及其近亲染色体不稳定性高于正常人，而且进一步证明癫痫有遗传性。
。收起
