Alport综合征疾病的产生原因是什么?
自20世纪80年代末确定了第1个导致Alport综合征的基因以来,目前已经明确,无论何种遗传型的Alport综合征均是因编码Ⅳ型胶原a链的基因突变所致,因此有些学者甚至认为Alport综合征应归属为胶原性疾病。 Ⅳ型胶原是肾脏基底膜中主要的细胞外基质蛋白。自内皮细胞和上皮细胞分泌到细胞外后,Ⅳ型胶原分子自我组建成多边形网状结构的Ⅳ型胶原网(network)。Ⅳ型胶原网与层黏连蛋白(laminin)网、巢蛋白(entactin)、蛋白聚糖(proteoglycan)及其他糖蛋白分子是GBM的主要分子成分。 基底膜可以作为细胞附着的支架,维持细胞群正常的结构形态;同时,基底膜与邻近细胞相互...全部
自20世纪80年代末确定了第1个导致Alport综合征的基因以来,目前已经明确,无论何种遗传型的Alport综合征均是因编码Ⅳ型胶原a链的基因突变所致,因此有些学者甚至认为Alport综合征应归属为胶原性疾病。
Ⅳ型胶原是肾脏基底膜中主要的细胞外基质蛋白。自内皮细胞和上皮细胞分泌到细胞外后,Ⅳ型胶原分子自我组建成多边形网状结构的Ⅳ型胶原网(network)。Ⅳ型胶原网与层黏连蛋白(laminin)网、巢蛋白(entactin)、蛋白聚糖(proteoglycan)及其他糖蛋白分子是GBM的主要分子成分。
基底膜可以作为细胞附着的支架,维持细胞群正常的结构形态;同时,基底膜与邻近细胞相互作用,影响细胞的增殖、分化、黏附、迁移及分子滤过等。作为胶原家族的一个成员,Ⅳ型胶原分子同样是由3条a链相互缠绕、紧密扭曲而形成的3股螺旋结构的分子。
每个Cc链由350nm的、特征为甘氨酸X-Y(Gly-X-Y)重复序列的胶原结构域、3’端球状的非胶原结构域(Ncl结构域)以及5’端短小的7s结构域组成。现已证实参与Ⅳ型胶原分子结构的a链至少有6种,分别命名为a1(Ⅳ)~a6(Ⅳ)链,它们分别由头对头的、成对位于不同染色体上的6个不同基因所编码,COL4A1可COL4A2在染色体13q34,COL4A3和CDL4A4在染色体2q35-37,COL4A5和COL4A6定位于x染色体Xq22。
6种a链自发聚集,形成3种不同的原体(protomer),不同的原体又构建组成3种不同的胶原网。第1种为由a1ala2(Ⅳ)-a1a1a2(IV)链构成的Ⅳ型胶原网,在未发育成熟的肾单位广泛表达;在肾小球发育过程中GBM中的Ⅳ型胶原网发生转变,a3a4a5(Ⅳ)三聚体取代a1a1a2(Ⅳ)三聚体。
第2种为由a3a4a5(Ⅳ)-a3a4a5(Ⅳ)链构成的Ⅳ型胶原网,它们仅在GBM、远端肾小管基底膜(TBM)以及肺泡基底膜、眼和耳蜗基底膜表达。第3种为a1a1a2(Ⅳ)-a5a5a6(Ⅳ)链构成的Ⅳ型胶原网,它们在肾脏的包曼囊壁和集合管基底膜表达,在GBM不表达,此外在表皮基底膜和平滑肌细胞基底膜也不表达。
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