缺血再灌注如何导致的肝损？

    1． Na+ /Ca2+ 交换异常 生理条件下， Na+/Ca2+ 交换蛋白转运方向是将细胞内 Ca2+ 运出细胞，与细胞膜钙泵共同维持心肌细胞静息状态的低钙浓度。 Na+ /Ca2+ 交换蛋白以 3 个 Na+ 交换 1 个 Ca2+ 的比例对细胞内外 Na+ 、 Ca2+ 进行双相转运。
     Na+ /Ca2+ 交换蛋白的活性主要受跨膜 Na+ 浓度的调节，此外还受 Ca2+ 、 ATP 、 Mg2+ 、H+ 浓度的影响。已有大量的资料证实， Na+/Ca2+ 交换蛋白是缺血- 再灌注损伤和钙超载时钙离子进入细胞的主要途径。
   
(1) 细胞内高 Na+ 对 Na+ /Ca2+ 交换蛋白的直接激活作用：缺血使细胞内 ATP 含量减少，钠泵活性降低，造成细胞内钠含量增高。  再灌注时缺血的细胞重新获得氧及营养物质供应，细胞内高 Na+ 除激活钠钾泵外，还迅速激活 Na+ /Ca2+ 交换蛋白，以加速 Na+ 向细胞外转运，同时将大量 Ca2+ 转入细胞内，造成细胞内 Ca2+ 超载。
   
(2) 细胞内高 H+ 对 Na+ /Ca2+ 交换蛋白的间接激活作用：质膜 Na+ /H+ 交换蛋白主要受细胞内 H+ 浓度的变化，以 1:1 的比例将细胞内的 H+ 排出胞外，而将 Na+ 摄入细胞，这是维持细胞内 PH 稳定的重要机制。
    缺血缺氧期，由于细胞的无氧代谢增强使 H+ 生成增加，组织间液和细胞内液 PH 明显降低。再灌注使组织间液 H+ 浓度迅速下降，而细胞内 H+ 浓度很高，形成跨膜 H+ 浓度梯度。
  细胞膜两侧 H+ 浓度差可激活心肌 Na+ /H+ 交换蛋白，促进细胞内 H+ 排出，而使细胞外 Na+ 内流。  如果内流的 Na+ 不能被钠泵充分排出，细胞内高 Na+ 可继发性激活 Na+ /Ca2+ 交换蛋白，促进 Ca2+ 内流，加重细胞钙超载。
   
(3) 蛋白激酶 C （ PKC ）活化对 Na+/Ca2+ 交换蛋白的间接激活作用：生理条件下，心功能主要受 β 肾上腺素能受体调节， α1 肾上腺素能受体的调节作用较小。  但缺血 - 再灌注损伤时，内源性儿茶酚胺释放增加， α 1 肾上腺素能受体的调节相对起重要作用。
     α1 肾上腺素能受体激活 G 蛋白 - 磷脂酶 C （ PLC ）介导的细胞信号转导通路，促进磷脂酰肌醇分解，生成三磷酸肌醇（ IP3 ）海二脂（ DG ），促进细胞内 Ca2+ 的释放； DG 经激活 PKC 促进 Na+ /H+ 交换，进而促进 Na+/Ca2+ 交换，使胞浆 Ca2+ 浓度增加。
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