临床药代动力学的基本原理是什么?
房室模型速率过程药代动力学参数及其意义药代动力学参数计算1,房室模型定义:为了定量地分析体内药物的动力学过程,通常用房室模型模拟人体,将人体分为若干房室。只要体内某些部位的转运速率相同,均可归为一个房室,房室的划分与解剖位置或生理功能无关在多数药代动力学模型中,药物可进入该房室,又可从该房室流出,称为开放系统(opensystems)。 房室模型(compartmentmodel)房室模型(compartmentmodel)房室模型一室模型二室模型ka---吸收速率常数ke,k10--消除速率常数k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的kVd---表观分布容积V1----1室...全部
房室模型速率过程药代动力学参数及其意义药代动力学参数计算1,房室模型定义:为了定量地分析体内药物的动力学过程,通常用房室模型模拟人体,将人体分为若干房室。只要体内某些部位的转运速率相同,均可归为一个房室,房室的划分与解剖位置或生理功能无关在多数药代动力学模型中,药物可进入该房室,又可从该房室流出,称为开放系统(opensystems)。
房室模型(compartmentmodel)房室模型(compartmentmodel)房室模型一室模型二室模型ka---吸收速率常数ke,k10--消除速率常数k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的kVd---表观分布容积V1----1室的分布容积kakekak10k21k12VdV2V1一室模型(one-compartmentmodel)是最简单的房室模型。
假定身体为一同质单元,给药后药物瞬时分布到全身体液,使药物在血液和各组织器官达到动态平衡。一室模型示意图:X0给药量K消除速率常数机体二室模型(two-compartmentmodel)假定给药后药物不是立即均匀分布,它在体内可有不同速率的分布过程,根据各组织器官的血流情况不同,可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室①中央室包括血液,细胞外液以及心,肝,肾,脑,腺体等血液供应充沛的组织②周边室代表脂肪,皮肤或静息状态的肌肉等血流供应较少的组织二室模型X0K10K12K21V1V2将属于二室模型的药物单次快速静脉注射,用血浆药物浓度的对数对时间作图可得双指数衰减曲线。
①初期血药浓度迅速下降,称为α相或分布相,主要反映药物自中央室向周边室分布的过程;②分布平衡后,曲线进人较慢衰落的β相或消除相,它主要反映药物从中央室的消除过程。二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况药物在体内转运过程非常复杂,仅用一室或二室模型还不能满意地说明药物的体内过程,需用三室模型模拟。
2,速率过程又称为动力学过程,反映了药物在体内空间转运速度的特点。通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系,可将药物在体内的转运过程分为一级,零级和米-曼速率过程。一级速率过程大多数药物的吸收,分布和消除都是以被动扩散的方式转运,任一时刻体内药量的消除速率与体内当时的药量成正比。
特点:消除速率与血药浓度有关,属定比消除有固定半衰期如浓度用对数表示则时量曲线为直线可用以下方程式表示:X为体内可转运的药量,k为一级速率常数一级动力学消除时量曲线例零级速率过程药物的消除速率在任何时间都恒定,与药物浓度无关,称为零级动力学过程。
特点:主动转运,饱和限速在临床常用药物中,苯妥英钠,阿司匹林,双香豆素及丙磺舒的代谢过程属零级速率。可用方程表示:式中k为零级速率常数。米-曼氏速率过程定义:药物体内的消除速率受酶活力限制,在低浓度时表现为一级速率过程,而在高浓度时由于酶系统饱和,表现为零级过程,称为米—曼氏速率过程(Michaelis-Menten)特点:当药物浓度远小于Km时,可用一级速率过程近似计算;当药物浓度明显超过消除过程Km时,可用零级速率过程近似计算。
其公式为:式子-dC/dt是指t时的药物消除速率,Vm是该过程的最大速率,Km是米—曼常数,它表示消除速率达到Vm一半时的药物浓度。lnC-T曲线C-T曲线线性C-T图上恒为曲线线性lnC-T图上恒为直线非线性lnC-T图上曲线为主,低段趋直线非线性C-T图上直线为主,低段趋曲线3,药代动力学参数及其意义半衰期表观分布容积清除率药-时曲线与曲线下面积生物利用度稳态血药浓度半衰期(halflife,t1/2)定义:包括吸收半衰期,分布半衰期和消除半衰期,其中消除半衰期最为重要,代表血药浓度降低一半所需要的时间。
特点:一级速率过程的消除半衰期与剂量无关,而消除速率常数成反比,因而半衰期为常数。注意事项:①肝肾功能降低时常伴有消除速率下降,药物可能在体内蓄积导致中毒。②重复给药时由于某些药物可能诱导肝药酶或激发肾转运机制,导致与单次给药后的半衰期不同。
③缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物的表观半衰期,药物消除速率并未改变。④由于某些组织储存药物或产生活性代谢物,药物的效应物半衰期可能明显长于药代动力学的消除半衰期。Give100mgofadrug1half-life…………。
。502half-lives…………253half-lives……。…。。12。54half-lives…………6。255half-lives…………3。1256half-lives…………。
1。56当仃止用药时间达到5个药物的t1/2时,药物的血浓度(或体存量)仅余原来的3%,可认为已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminatedStoppingdrugswithdifferenthalflives024483612Time(hours)DrugconcentrationZoneofpotentialreplicationIC90IC50LastDoseDay1Day2MONOTHERAPYS。
Tayloretal。11thCROIAbs131表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd)定义:表示按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积。它并不真正反映任何一种体液的容积或一个生理空间。
意义:在于反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。Vd的大小取决于药物的水溶性或脂溶性程度,与血浆或组织结合及组织的血流。①低脂溶性,血浆蛋白结合率高,与组织结合低的药物Vd较小,如水杨酸,磺胺,青零素及抗凝药;②高脂溶性,血浆蛋白结合率低,与组织结合多的药物Vd较大,如洋地黄,抗组胺药,氨茶碱,奎尼丁及三环类抗抑郁药等。
C=D/VdVd=D/CVd=体内药量/血中浓度动物体重10kgA药10mgiv,血浓1mg/L,Vd=10L(1L/kg)药物全身分布B药10mgiv,血浓10mg/L,Vd=1L(0。1L/kg)药物只在血中C药10mgiv,血浓0。
1mg/L,Vd=100L(10L/kg)药物浓集到某脏器实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称"表观分布容积"Vd表观分布容积清除率(Clearance,Cl)定义:指单位时间内机体消除掉药物的能力,用血浆容积表示,单位是ml/min。
计算公式:特点:①只要k和V不发生变化,尽管体内药量随时间变化,Cl仍是一定值。②Cl比半衰期更具有明确的生理学意义,不同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之差,而Cl均相同。③整个机体对药物的清除率等于肾清除率和肾外清除率之和,后者包括胆汁,唾液,肺,皮肤及生物转化等。
药-时曲线与曲线下面积(areaunderconcentration-timecurve,AUC)以时间为横坐标,以药物的特征数量为纵坐标作出的各种曲线。若纵坐标取对数时作出的图;则称为半对数曲线。
药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量,反映药物的吸收程度。生物利用度(bioavailability)定义:是药物吸收速度与程度的一种量度生物利用度可通过测定药物进入全身血循环的相对量(AUC)表示吸收程度,用血药峰浓度(Cmax)及达峰时间(Tmax)表示吸收速度。
注意:①生物利用度取决于药物制剂的物理性质,包括溶解度,颗粒大小,赋形剂等②主药含量相等,仅是化学上等值,并不能保证药物的吸收速率和吸收量相等,治疗效果可以不一致③生物利用度检验是通过比较试验药品与标准药品的AUC,Cmax,Tmax等三个参数是否有差异稳态血药浓度(steady-stateplasma-concentration,Css)定义:若以一定时间间隔,以相同的剂量多次给药,则在给药过程中血药浓度可逐次叠加,直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动,该范围即称为稳态浓度。
此范围的最大值称为稳态时最大血药浓度(Css)max,最小值称为稳态时最小血药浓度(Css)min。稳态平均血药浓度(Css)是非常有用的参数,所谓平均并非最高值与最低值的代数平均值。而是指当血药浓度达稳态后,在一个剂量间隔时间内(0-t),血药浓度曲线下面积除以时间间隔t的商。
恒定静脉搏滴注用药达Css状态时,给药速度应等于药物消除速度:固定剂量(D),固定给药间隔(t)时:基本达到稳态浓度需要的时间:当用药总时间达到5个药物的t1/2时,血浓度(或体存量)已接近达到最大值的97%,可认为已达稳态。
给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间。即经1half-life…………。。达50%Css(Ass)2half-lives…………75%Css(Ass)3half-lives……。…。。87。
5%Css(Ass)4half-lives…………93。8%Css(Ass)5half-lives…………96。9%Css(Ass)6half-lives…………。98。4%Css(Ass)4,药代动力学参数计算目前在临床药代动力学研究中最常采用的是房室模型分析。
首先需要判断应当采取的模型。可先用半对数纸作图,如见药-时曲线为一条直线,说明可能是一室模型;而如果药—时曲线由不同斜率的几条线段组成,则表明可能是多室模型。血药浓度00时间最高安全浓度最小有效浓度∞FromPKtoPDPharmacokineticsConcentrationvsTimeConc。
TimePharmacodynamicsEffetvsTimeEffectConc。PK/PDEffectvsTimeEffectTime。收起