生物膜怎样对药物转运？

生物膜的特性是怎样的？

脂质的多形性生物膜的基质是极性脂质：磷脂、胆固醇和糖脂。其分子形态包括一个亲水性的极性头部和疏水性生物膜的脂肪酰链尾部。这种两亲性特性维持了膜结构的稳定性。亲水性头部朝向水相，疏水性尾部避水彼此聚集，这种作用称为疏水相互作用。 脂质分子的双分子层排列实质上是一种熵的效应，满足热力学的稳定性要求，是溶液中氢键、分子间的范德瓦耳斯力、色散力等作用的综合结果。具有两条疏水性尾巴的磷脂分子在水相中彼此形成稳定的双分子层；对于只有一条疏水性尾巴的去垢剂、溶血磷脂等两亲性分子，则形成微团的结构；而那些尾部截面积大于头部的磷脂，则往往能形成另一种相──六角形Ⅱ相(HⅡ相)(图1)。 就形成双分子层的...全部

  脂质的多形性生物膜的基质是极性脂质：磷脂、胆固醇和糖脂。其分子形态包括一个亲水性的极性头部和疏水性生物膜的脂肪酰链尾部。这种两亲性特性维持了膜结构的稳定性。亲水性头部朝向水相，疏水性尾部避水彼此聚集，这种作用称为疏水相互作用。
  脂质分子的双分子层排列实质上是一种熵的效应，满足热力学的稳定性要求，是溶液中氢键、分子间的范德瓦耳斯力、色散力等作用的综合结果。具有两条疏水性尾巴的磷脂分子在水相中彼此形成稳定的双分子层；对于只有一条疏水性尾巴的去垢剂、溶血磷脂等两亲性分子，则形成微团的结构；而那些尾部截面积大于头部的磷脂，则往往能形成另一种相──六角形Ⅱ相(HⅡ相)(图1)。
  就形成双分子层的“脂质-水”系而言，根据浓度、温度、溶液中离子种类和pH等，又会形成Lα(脂肪酰链呈液状自由运动的片层)、L'（脂肪酰链呈直伸状且和膜面成一定倾角的片层）、L（脂肪酰链呈垂直于膜面的直伸状片层）、P'(膜面呈波纹弯曲的片层)等各种相。
  生物膜的脂质组成种类繁多，而且，还包含一定数量的胆固醇，所以“相”的类别多而复杂。相变脂肪酰链中的C-C单键可以旋转，产生旋转异构体。因为受到邻近基团的空间阻碍，旋转不是所有角度都能进行的。反式构象时系统的位能最小，性质最稳定；其他角度时位能都较高。
  一种几率较大的形式是：旋转120°后的扭转式构象。对于正丁烷，反式转为扭转式的位垒约2。4千卡摩尔。因而，低温时双分子层中脂肪酰链呈全反式的“僵直”状态，温度升高后链变得“柔软”。这样的转变过程不是渐行的，而是在某个温度时发生突变，该温度Tc称之为相变温度。
  例如DMPC(豆蔻酰磷脂酰胆碱)的Tc为23℃，DPPC(棕榈酰磷脂酰胆碱)的Tc为41℃。低于Tc时的双分子层结构称为固相或晶体相(L'、L)；高于Tc时称为流动相或液晶相(Lα)。用激光拉曼光谱等方法确认了对于DPPC分子，L'-Lα相变时每条脂肪酰链大约平均新形成6。
  5个扭转式键。从固相转变到流动相是个吸热的过程，相变的焓近似等于扭转式异构化所需能量与破坏相邻脂肪酰链之间的范德瓦尔斯力所需能量和脂质头部基团周围有序溶剂去结构所需能量的总和。如DPPC双分子膜，该焓值约为8。
  7千卡?摩尔。影响脂质分子Tc的主要因子是：①脂肪酰链的长度（长度越长，Tc越高）；②脂肪酰链的饱和程度（饱和度越高，Tc越高）；③脂质头部基因的种类（如，头部较小的PE（磷脂酰乙醇胺）和PC相比，Tc要高20多度。
  分相在多成分脂质系统中出现两相或更多相混合共存的状态。如在一个相当的温度区间内，固相和流动相同时存在于膜中的不同区域。分相时会影响其中膜蛋白的分布：蛋白质总是排斥于固相之外。除温度外，还有其他一些分相因子。
  如膜中有负电荷脂质时，介质中pH、离子种类(特别是Ca2+)也会引起分相。L'-Lα两相共存时，脂质双分子层的压缩率及延伸率提高，随着脂质密度涨落的出现，较大程度地提高了膜对物质的通透性。依据脂质种类和条件，也可在膜上出现双分子层和HⅡ等其他膜结构共存的分相状态。
  生物膜的结构流动镶嵌模型30年代以来，先后有许多模型用来阐述膜的结构(见细胞膜)到现在能较好地解释有关膜的各种测定数据的是1972年，S。J。辛格和G。L。尼科尔森提出的生物膜流动镶嵌模型。该模型首先根据疏水相互作用明确了双分子层中的基质是脂质，蛋白质或者靠静电相互作用结合在脂质的极性头部（外周膜蛋白），或者镶嵌在双分子层的疏水性区域（内在性膜蛋白）──此即膜的镶嵌特性。
  该膜型的另一要点是指出了膜的流动特性。正常生理条件下，整个脂质双分子层构成液晶状态的基质，不仅是脂质分子，蛋白质分子也处于不停的运动状态。温度、胆固醇等对膜的流动性有较大的影响。此外，脂质和蛋白质在生物膜的内、外两侧分布不对称，膜蛋白和脂质有相互作用如不少膜结合酶、抗原等都需要脂质（常是一定类型的脂质）才能表现出活性。
  流动镶嵌模型在某些方面还不够完善，如忽略了无机离子和水所起的作用等。生物膜膜的流动性脂质分子在膜中的运动形式主要有：①脂肪酰链C-C键的“反式-扭转式”异构化；②绕整个分子轴的旋转扩散；③在膜平面上的侧向扩散；④脂肪酰链的片断运动；⑤内、外层分子的翻转运动。
  人工膜中这种运动的几率非常小，某些生物膜中有一定几率。膜蛋白的运动，主要是整个分子的旋转扩散及侧向扩散。此外，还存在片断运动的形式。P。G。萨夫曼和M。德尔布吕克用流体动力学方法定量表达了膜蛋白在膜上随机扩散的速率：式中Dr为旋转扩散系数，Dl为侧向扩散系数，k为玻耳兹曼常数，T为绝对温度，μ为膜中粘滞度，μ'为外液介质的粘滞度，a为圆柱状膜蛋白的半径，h为膜的厚度，ν为欧拉常数(0。
  5772)。定量测定膜流动性的方法主要有：①自旋标记法，从电子自旋共振波谱可计算出膜中标记分子的旋转相关时间(τ)，但仅适用于快速运动(10-l1s＜τ＜10-9s)。也可从波谱算出和脂质分子平均取向有关的参数：序参数。
  用饱和转移电子自旋共振波谱法则能使检测的时程扩展到10-3秒，适于对膜蛋白运动的测定。②荧光偏振法，从荧光探剂在膜中荧光的各向异性，可探测膜中的微粘滞度；而从荧光偏振的瞬态动力学则可直接测知标记分子的旋转相关时间。
  用闪光光解法，利用三重态荧光探剂的长寿命激发态，则能测定膜蛋白的旋转扩散。③荧光漂白恢复法，该法用以检测蛋白质、脂质分子的侧向扩散运动，适用范围是10-12cm2?s-1)＜ＤL＜10-7cm2?s-1＝。
  膜蛋白的限制性运动在重建膜上，许多膜蛋白的测向扩散系数都在10-8～10-9cm2?s-1范围，和Saffman-Delbrück公式算出的理论值相符。但在生物膜上，不少膜蛋白运动很慢，甚至几乎不能运动。
  如红细胞膜上的带3蛋白，DL=3。8×10-l1cm2?s-1)(26℃)；细菌视紫红质在嗜盐菌的紫膜上呈晶格排列，不能运动；上皮细胞类的极性细胞，其质膜的顶面区域和基底面区域上的膜蛋白种类不一样，因“紧密联结”的阻隔而不能扩散相混；LDL受体等受体蛋白集中在特定的质膜区域──被膜穴，不能自由扩散。
  这些情况根据流动镶嵌模型难以解释。，对红细胞膜的情况有了较明确的说明：带3蛋白通过锚定蛋白(ankyrin)和膜内侧的收缩蛋白、肌动蛋白及带4。1蛋白等组成的网络结构相联系，正是这些膜内侧的细胞骨架蛋白限制了带3蛋白的运动(图2)。
  此外，尚有蛋白质彼此凝集假说、“陷阱”模型以及膜结构特殊性因素等其他解释。生物膜的非双分子层结构脂质双分子层是膜的基本结构，但也可能存在其他的非双分子层结构。用31P-NMR、冰冻断裂电镜术、X射线衍射等方法都表明，一些尾部截面积大于头部的脂质或带负电的脂质在一定的温度、pH、离子环境(特别是Ca2+)等条件下能形成HⅡ相（图1）。
  从一些代谢活性高的内质网、线粒体、细菌质膜乃至人红细胞膜抽提出的脂质构成的膜结构中，在一定条件下都可出现HⅡ相的分子排列。活体情况下虽无HⅡ相的确切证据，但可以观察到从L相向HⅡ相转变的过渡相──各向同性相。
  HⅡ相可能在膜融合、脂质分子的翻转运动及某些物质的跨膜运输等过程中起着重要的作用。收起