口服固体制剂实现缓释的方法？

    口服缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物的制剂。缓释制剂中的药物按适当的速度缓慢释放，血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效。
  与普通制剂比较，缓释制剂可延长治疗作用持续时间，降低毒副作用，减少用药次数，改善用药的依从性。  
口服缓释制剂的特点是通过延缓制剂中药物的释放，达到降低血药浓度“峰谷”波动，延长作用时间，减少服药次数的目的。
  虽然口服缓释制剂有其显著的优点，但并不是所有的口服药物都适合制成缓释制剂。从治疗学方面，毒性极大、治疗窗很窄、血药浓度与药效没有相关性的药物不宜制成缓释制剂。  某些浓度依赖型抗生素，原则上不适宜制成缓释制剂。
  从药物理化性质和生物药剂学性质方面，溶解度差、剂量很大、半衰期很短或很长、吸收不规则或吸收差、体内吸收部位受限的药物制成口服缓释制剂应特别慎重，必需充分考虑制成缓释制剂后对释放、吸收、蓄积效应等的改变或影响，应在立题前，充分调研有关的文献资料或进行必要的前期实验研究以掌握相关的信息。
    例如，一些溶解度很差的药物可采用固体分散等适当方式改善其溶解度后制成缓释制剂。在体内特定部位（如小肠上端）吸收的药物制成缓释制剂，宜采用适当方式延长制剂在该部位的滞留及释放药物的时间，以保证药物吸收完全。
  
因此，口服缓释制剂的研发立题应根据临床治疗的需要、药物的理化性质及生物药剂学性质等综合考虑确定。  
确定立题后，应结合处方前工作基础，初步确定拟采用的制剂技术，并建立初步的释放度检查方法，进行制剂处方工艺的筛选研究。
  缓释制剂释药的原理主要有控制溶出、扩散、溶蚀，以及溶蚀与扩散、溶出相结合等，也可利用渗透压或离子交换机制。应根据药物本身的特点、辅料的可获得性、放大生产的可行性等方面综合考虑选择适当的控制药物释放方法。
    
体外释放度是口服缓释制剂处方工艺筛选的重要指标。在其他基本技术指标（如缓释片的外观、硬度，颗粒的可压性、流动性等）符合要求的前提下，通常主要以达到预期的体外释放行为作为临床前处方工艺筛选的目标。
  需要注意的是，制剂的体外释放行为与采用的释放度测定条件（方法、介质、转速等）有密切关系，在不同的释放度测定条件下可能呈现不同的体外释放行为。  因此，缓释制剂的处方工艺筛选、释放度测定方法研究及释放度目标确定之间是相互依托的关系，研究工作初期建立的释放度测定方法需要结合处方工艺研究中得到的信息进行修订完善。
  口服缓释制剂临床前的动物药动学研究一般仅作为判断其在体内具有缓释特征的参考，考察缓释制剂是否存在突释现象，以保证进行临床试验的安全性。  
口服缓释制剂的设计目标是延缓制剂在体内释放药物的速度，以保持血药浓度平稳。
  因此，在完成临床前研究工作，即处方工艺基本确定、建立临床样品质量标准和进行初步稳定性考察后，须通过临床试验证实制剂的缓释特征是否符合设计要求。若体内试验结果未达到设计目标，应结合体内试验结果提供的信息对制剂的处方工艺等进行修改完善，重新进行体内试验。
    在临床研究阶段如选择两种或三种不同释药速度的处方同时进行体内试验，比较其体内血药浓度－时间曲线，有利于选出具有适宜体内释放速度的处方，同时也有利于进行体内外相关性的研究。
  
可以用多种制剂技术制备口服缓释制剂，目前常用的有膜包衣技术、骨架技术和渗透泵技术。
（一）膜包衣技术
膜包衣技术是常用的缓释制剂制备技术之一，片剂、颗粒、小丸甚至药物粉末均可包衣。  膜包衣技术通过包衣膜控制药物扩散到胃肠液的速度，控制和调节制剂中药物的释放速度。
  药物性质、包衣材料的种类、衣膜的组成、包衣厚度和包衣工艺等是决定制剂缓释效果的主要因素。
缓释用包衣材料一般为水不溶性高分子材料，目前比较常用的有渗透型丙烯酸树脂和乙基纤维素等。除包衣材料外，包衣液处方中一般还包括溶剂（分散介质）、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、着色剂、稳定剂等其他辅料，应根据包衣材料的特点进行筛选，以获得合适的渗透性和机械性能。
    
（二）骨架技术
骨架技术是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术等制成片状、小粒或其他形式的制剂，常用的是骨架片。
根据骨架材料的不同，一般分为亲水凝胶骨架、生物溶蚀性骨架和不溶性骨架。
  其中，亲水凝胶骨架和生物溶蚀性骨架同属于溶蚀性骨架。亲水凝胶骨架片的特点是骨架材料遇水或胃肠液后膨胀，形成凝胶屏障而控制药物的释放，其机理包括控制药物通过凝胶层的扩散及凝胶的溶蚀。  常用的骨架材料为不同规格的羟丙甲纤维素，其他如卡波姆、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等也有使用。
  生物溶蚀性骨架片的骨架材料为水不溶但可溶蚀的蜡质材料、胃溶或肠溶性材料等，药物释放是由于骨架材料的逐渐溶蚀。常用的骨架材料有氢化植物油、硬脂酸、巴西棕榈蜡、胃溶或肠溶丙烯酸树脂、肠溶性纤维素等。
    一般水溶性较大的药物可以制成溶蚀性骨架片。不溶性骨架片以水不溶性高分子材料为骨架，如乙基纤维素、渗透性丙烯酸树脂等，胃肠液渗入骨架孔隙后，药物溶解并通过骨架中存在的极细孔径的通道，缓缓向外扩散而释放。
  
在实际应用中，可以联合应用多种不同溶解或溶蚀性质的骨架材料达到缓释目的。  膜包衣技术与骨架技术也可以结合使用。
（三）渗透泵技术
渗透泵技术是利用渗透压差为驱动力并结合半透膜控制药物释放的技术。
  目前应用较多的是渗透泵片。渗透泵片由药物、渗透压活性物质和推动剂等组成，并用半透膜材料进行包衣，包衣膜上有释药孔。常用的半透膜材料有醋酸纤维素类等。  渗透压活性物质常用盐类、糖类，如氯化钠、蔗糖等。
  推动剂常为可溶胀物质，如聚氧乙烯、羟丙甲纤维素等。服用后，胃肠液通过半透膜进入片内，药物溶解后，依靠片剂内外的渗透压差及推动剂的作用，通过释药孔（激光打孔或微孔）均匀恒速地释放。
（四）其他技术
除以上较为常见的口服缓释制剂制备技术外，近年来还出现了基于胃内滞留技术、生物粘附技术、离子交换技术等开发的缓释制剂。
    在口服缓释制剂具体品种的研究过程中，需要结合药物的特点、可采用的辅料、制剂设备等情况，选择确定或研究建立适当的制备技术。

帮到你就给个好评吧。[收起]

    

中药口服固体缓释制剂的研究进展 

高 斐

,

王东凯

,

陈修毅 

Ξ 

(

沈阳药科大学

,

辽宁

沈阳 

110016

) 

  近

30

年来

,

缓释制剂以其显著的优点而受到广泛的关

注

,

尤其以西药为原料的药物缓释制剂

,

在处方设计

,

辅料及

成型工艺

,

生物药剂学特性及药动学等方面

,

国内外学者都

做了大量的研究工作

,

许多成熟的品种如萘普生缓释片等在

临床上已得到广泛的应用

。
    

但相比而言

,

中药缓释制剂的开

发却大大落后

,

国家食品药品监督管理局

2003

年批准的

51

个缓释品种中只有一个中药制剂

。

随着中国进入

W

TO

,

西药

仿制日趋艰难

,

开发中药市场已迫在眉睫

。
  

本文结合笔者从

事中药缓释制剂研究工作实际

,

并通过查阅近

10

年的国内

相关报道

,

拟对中药口服缓释制剂的特点

、

类型

、

药动学及其

发展前景作一综述

。
     

1

 中药缓释制剂的特点 

1

1

1

 概念

:

中药缓释制剂又叫中药缓释给药系统

,

是指通过 

科学的方法延缓药物在体内的释放

、

吸收

、

代谢和排泄过程

,

从而延长药物作用时间或减轻药物不良反应的制剂

。
  

中药口

服缓释制剂与普通制剂相比具有以下优点

:

1

)

对于须频繁给

药的药物可以减少给药次数

,

提高病人顺应性

。  

常规制剂

,

包

括口服或注射

,

若需一日多次

,

则麻烦和疼痛等原因常常会

降低病人的顺应性从而影响疗效

。
  

2

)

可以有效避免峰谷现

象

,

使血药浓度保持平稳

,

提高药物治疗稳定性

,

降低药物不

良反应

,

例如普通雷公藤片临床不良反应达

44%

,

而制成缓

释片不良反应发生率与对照组

(

56%

)

相比仅为

9%

[1

]

。
    

3

)

避

免某些药物对胃肠道的刺激

。 

1

1

2

 药物的选择

:

根据临床需要

,

中药的有效成分

、

有效部 

位

,

单

、

复方可以制成缓释制剂

,

但并非所有的中药都可以制

成缓释制剂

。
  

首先

,

中药缓释制剂适用于病情较重或病程较

长

,

需要长期用药的慢性病

,

因此

,

抗心脑血管疾病药

、

抗恶

性肿瘤药

、

肝炎防治药物

、

抗风湿类风湿药物

、

免疫功能调节

药物等制成长效的缓释制剂更有市场和开发价值

。
    

再者

,

具

备下列特性的药物一般不适于制成缓释制剂

:

每次服用剂量

大于

0

1

5

g

的药物

;

在水中溶解度小于

0

1

01

m

g

󰃗

mL

的药物

,

溶解度与胃肠道生理

pH

值关系密切的药物

;

在胃肠道吸收

不规则的药物

;

对肝药酶有诱导或抑制效应的药物

,

肝脏或 

肠道菌丛首关效应大的药物

;

与血浆蛋白质结合率高的药

物

。
     

还需要指出的是

,

适于制成缓释制剂的中药一般来讲都

是一些有效成分明确

,

有一定药动学研究基础的药物

。

例如

,

丹参的心血管活性部分的水溶性有效部位已明确为水溶性

酚酸类

,

其制剂的临床应用为需要较长时间维持血药浓度和

药效的心血管领域

,

制备丹参提取物的缓释制剂进行药理临

床筛选具有一定意义

[2

]

。
     

2

 中药口服缓释制剂的类型

2

1

1

 骨架型缓释片 

2

1

1

1

1

 凝胶骨架片

:

主要以羟丙基甲基纤维素

(

H

P

M

C

)

为 

骨架材料

,

遇水后可形成凝胶

。
  

水溶性药物可通过凝胶层向

外扩散

,

水中溶解度小的药物则由凝胶层的溶蚀来控制其释

放速度

。  

凝胶最后全部溶解

,

药物全部释放

,

故生物利用度

高

。
  除

H

P

M

C

外

,

还可以以脱乙酰壳多糖

、

羟乙基纤维素

、

聚

乙烯醇

、

海藻酸钠等为骨架材料

。

景秋芳等以甲壳胺和海藻

酸钠为复合骨架制备了葛根素复合凝胶骨架缓释片

,

并对其

释放度和释放机制进行了探讨

[3

]

。
    

赵瑞芝等以羟丙基甲基纤

维素为阻滞剂研制了大黄控释片

,

处方优化后达到了

《美国

药典》

对缓释制剂的体外溶出要求

[4

]

。 

2

1

1

1

2

 蜡质骨架片

:

这类骨架片主要由不溶解但能够溶蚀 

的蜡质材料制成

,

如巴西棕榈蜡

、

硬脂醇

、

硬脂酸

、

聚乙二醇

、

氢化蓖麻油

、

甘油三酯等

,

药物通过孔道扩散和溶蚀控制释

放

,

如长效盐酸麻黄素片

[5

]

等

。
     

2

1

1

1

3

 不溶性骨架片

:

这类骨架片主要由乙基纤维素

、

聚甲 

基丙烯酸甲酯

、

聚乙烯

、

聚丙烯

、

聚氧硅烷等不溶性骨架材料

制成

,

其释放符合

H

iguch

i

方程

,

孔道扩散为其限速步骤

,

田

景振等以乙基纤维素为骨架材料

,

硫酸钙为阻滞剂

,

糊精为

稀释剂

,

制备了中药复方克心痛缓释片

。
    

实验研究得出最优

处方在

12

h

释放近

100%

,

体外释药与体内药效有良好的相

关性

[6

]

。

该项研究为中药复方制成缓释制剂开辟了先河

。
   

2

1

2

 胃内滞留制剂

:

这类制剂一般使用亲水性高分子材料 

及低密度辅料与药物混合制成

,

能够滞留于胃液中

,

延长药 

・

0

1

1

1

・

中草药 

Ch

inese

T

raditi

onal

and

H

erbal

D

rugs

 第

36

卷第

7

期

2005

年

7







月 

Ξ 

收稿日期

:

2004

2

12

2

25 

作者简介

:

高 斐

(

1980

—

)

,

男

,

山东烟台人

,

硕士研究生

,

研究方向为中药新剂型的研究

。
     

T

el

:

(

024

)

23843711-

3735

 

E

2

m

ail

:

spugaofei

@

163

。






com 

© 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co。
    , Ltd。   All rights reserved。 









物释放时间

,

改善药物吸收

,

从而利于提高生物利用度

。

制成

胃内滞留制剂可以在胃内滞留达

5

～

6

h

,

并具有骨架释药的

特性

。
  其原理为流体动力学平衡理论

[7

]

。  刘产明等自制了胃

幽净漂浮片

,

并与普通片进行了体外溶出比较

,

T

50

分别为 

1

1

18

h

和

3

1

16

m

in

,

达到了缓释效果

[8

]

。
  

刘新等研制了小金 

丹漂浮缓释胶囊

[9

]

,

尽管漂浮时间仅为已报道的西药品种的 

1

󰃗

3,

但在中药应用上做了有益的尝试

。  

胡志方等用丙烯酸树 

脂

I

V

号

、

微晶纤维素

、

硬脂酸等辅料按一定工艺制成了元胡

止痛胃漂浮型控释片

,

经测定起漂时间为

1

～

3

m

in

,

有效成

分延胡索乙素

3

h

溶出度为

32%

,

9

h

为

86%

[10

]

。
    

张向荣等以 

H

P

M

C

为缓释骨架

,

十八醇为助漂剂

,

经湿法压片

,

制备了 

总丹酚酸胃内滞留缓释片

,

并筛选出体外释药

8

h

,

漂浮达

12 

h

的最优处方

,

其释药机制符合零级释放动力学

[11

]

。
    

2

1

3

 缓释胶囊

:

缓释胶囊主要是将内容物制成缓释制剂

,

填 

充而成

,

诸如缓释小丸胶囊

、

骨架型颗粒胶囊等

,

因此

,

以下

就其内容物的制备特点分述如下

。
   

2

1

3

1

1

 固体分散物

:

固体分散技术可以有效提高难溶性药物 

的溶出度

,

从而提高生物利用度

,

若用水不溶性聚合物

、

肠溶

性材料

、

脂质材料为载体制备的固体分散体不但具有提高生

物利用度的作用

,

而且具备使药物缓释长效的作用

。
    

李国栋等

选用

󰂬

号丙烯酸树脂通过溶剂法制备了青蒿素缓释固体分散

物

,

研究发现体外溶出时间明显延长

,

溶出度显著增加

[12

] 

。
  郭 

建平等以乙基纤维素

󰃗

聚乙二醇为混合载体将葛根黄酮制成 

固体分散体装入胶囊

,

体外释药符合零级动力学方程

[13

] 

。  

黄 

立峰等利用固体分散技术改善蒿甲醚分散状态

,

并设计了速 

释和缓释

2

种制剂组合

,

以求达到良好的治疗效果 

[14

] 

。
   

2

1

3

1

2

 微丸

:

又叫缓释小丸

,

是指直径约为

1

mm

,

一般不超 

过

2

1

5

mm

的小球状口服剂型

,

可装入胶囊或压成片剂使用

。
    

微丸的释药行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总

和

,

个别在制备上的失误或缺陷不会对整体的释药行为产生

大的影响

,

因此在释药规律的重现性

、

一致性方面优于缓释

片剂

。
  

麝香保心丸临床用于心肌缺血引起的心绞痛

、

胸闷及

心肌梗死

,

但存在制备和贮藏过程中稳定性差

、

起效时间慢

、

持效时间短等问题

。  

宋洪涛等用

Β

2

环糊精包合易挥发不稳定

成分制成丸芯

,

可用在不同

pH

条件下溶解的辅料包衣

,

制备

成

pH

依赖型梯度释药微丸

[15

]

。
  潘琦等采用小丸包衣工艺研

制了左金缓释微丸装入空胶囊

,

研究表明持续释药达

12

h

以

上

,

达到了预期的缓释效果

[16

]

。   

2

1

3

1

3

 微球

、

微囊

:

利用天然或合成的高分子材料作为囊 

壳

,

将固态或液态药物包裹成药库型微型胶囊

,

简称微囊

。
  

若

药物溶解或分散在高分子材料基质中

,

形成基质型微小球状

实体

,

即为微球

。  

李药兰等以乙基纤维素

(

EC

)

为囊材

,

采用

乳液溶剂挥发技术制备茶多酚缓释微囊

[17

]

;

吴海珊等利用

交联壳聚糖为载体

,

制备了壳聚糖

2

绞股蓝总皂苷缓释微球

,

收率达

90%

以上

[18

]

。
    

随着科技的发展

,

纳米技术的兴起

,

微

囊

、

微球的粒径进一步减小

,

逐渐发展成为毫微囊

、

毫微粒甚

至纳米囊

、

纳米粒

,

它们具有更为显著的优点

,

不但具有缓释

作用

,

还具有靶向性特点

。
  

近几年来

,

相关研究逐渐成为药剂 

研究领域的热门

,

也为中药新剂型的研究开辟了新的途径

,

提出新的挑战

。   

3

 中药缓释制剂的药动学研究 

中药药动学研究是研究中药缓释制剂的基础

,

贯穿中药

缓释制剂研究的。
  [收起]