NK(自然杀伤）细胞如何杀伤靶细胞？

    NK细胞来源于骨髓淋巴样干细胞，其发育成熟依赖于骨髓和胸腺的环境。NK细胞主要分布于外周血和脾，在淋巴结和其他组织中也有少量存在。NK细胞不表达特异性抗原受体，但表达多种表面标志（其中多数也可表达于其他免疫细胞表面）。
  。目前临床上将TCR' mlg' CD56+、CD16 +淋巴样细胞鉴定为NK细胞。  此外，NK细胞表面还具有多种与其杀伤活化或杀伤抑制相关的受体。这种受体可大致分成两类：识别HLAI类分子的受体和识别非HLAI类分子的受体。
  
识别HLAI类分子的受体因组成分子的不同而又分成两类：杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killerimmunoglobulin-likereceptor，KIR)和杀伤细胞凝集素样受体（killerlectin-likere- ceptor，KLR)。
    KIR为跨膜蛋白，是免疫球蛋白超家族成员，其胞外区含有能与某些HLAI 类分子结合的结构域。有一些KIR的胞内区较长，含有免疫受体酪氨酸抑制基序（immune- receptortyrosineinhibitionmotif, ITIM)。
  这种受体可传导活化抑制信号，属抑制性受体。  另一些KIR的胞内区较短，不具信号传导功能。这种受体的跨膜区含有带正电荷的赖氨酸，借此能与胞质区含有免疫受体酪氨酸活化基序（immune-receptortyrosineactivationmotif，ITAM)的其他分子跨膜区中的带负电荷的氨基酸（如天冬氨酸）非共价结合，从而获得传导活化信号的功能，属活化性受体。
    KLR是有两个n型膜分子借二硫键共价结合的异二聚体。其组成分子均属C型凝集素超家族成员。KLR的胞外区有能与HLAI类分子（HLAI 类分子先导肽-HLA-E分子复合物）结合的结构域。
  与KIR相似，有一些KLR的胞内区较长，含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM)。  这种受体可传导活化抑制信号，属抑制性受体，而另一些KLR的胞内区较短，不具信号传导功能，但能与胞质区含有免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM)的其他分子跨膜区中的带负电荷的氨基酸（如天冬氨酸）非共价结合，从而获得传导活化信号的功能，属活化性受体。
  活化性KIR/KLR和抑制性KIR/KLR通常共表达于NK细胞表面，二者均可识别结合表达于自身组织细胞表面的HLAI类分子。  在生理条件下，即自身组织细胞表面HLAI类分子表达正常的情况下，NK细胞表面的抑制性受体的作用占主导地位，此类抑制性受体与HLAI类分子之间的亲和力高于活化性受体，导致抑制信号占优势，表现为NK细胞对正常自身组织细胞不产生杀伤作用。
  当靶细胞表面HLAI类分子表达异常，如某些病毒感染细胞和肿瘤细胞表面HLAI类分子表达下降或缺失，NK细胞表面的KIR和KLR丧失识别“自我”的能力。  此时，组成性表达于NK细胞表面的另一类杀伤活化受体，如自然细胞毒受体和NKG2D，可通过对病毒感染细胞和肿瘤细胞等靶细胞表面的相应配体（非HLAI类分子）结合而发挥杀伤作用。
  NKG2D识别的配体是MHCI类链相关的A/B分子（MHCclassI chain-relatedmoleculesA/B，MICA/B)〇MICA和MICB主要表达于乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌和肺癌等上皮性肿瘤细胞的表面，而在正常组织不表达。
    自然细胞毒受体的靶分子尚不清楚。NK细胞与病毒感染的细胞或肿瘤细胞密切接触后，可通过释放穿孔素和颗粒酶，表达FasL和分泌TNF-a，杀伤靶细胞。穿孔素是储存于胞质颗粒内的细胞毒性物质，在钙离子存在的条件下，可在靶细胞膜上形成多聚穿孔素“孔道”，使水和电解质迅速进入胞内，导致靶细胞崩解破坏。
    颗粒酶即丝氨酸蛋白酶，可循穿孔素形成的“孔道”进入胞内，通过激活凋亡相关的酶系统导致靶细胞死亡。活化的NK细胞可表达FasL，当NK细胞表达的FasL与靶细胞表面的相应配体即Fas (CD95)结合后，可在靶细胞表面形成Fas 三聚体，从而使其胞质区的死亡结构域（deathdomain，DD)相聚成簇，DD与Fas相关死亡结构域蛋白（FADD)结合，进而通过募集并激活caspase8和caspase级联反应，最终导致靶细胞凋亡。
    TNF-a与靶细胞表面的I型TNF受体（TNFR- I)结合后，可使之形成TNFR三聚体，从而导致胞质区的DD相聚成簇，再经由与FasL的作用相似的途径，导致靶细胞凋亡。
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