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端粒酶在口腔鳞状细胞癌中的研究进展
摘要：随着人类对自身的认识逐渐深入，对口腔鳞状细胞癌中端粒酶的研究也取得了很大的进步。本文从分子生物学、肿瘤学等多个方面作一综述，为今后的研究工作提供一些有益的依据。
口腔鳞状细胞癌（OSCC）是来源于上皮组织的恶性肿瘤，是比较常见的恶性肿瘤之一。在美国，每年约有30 000 口腔癌新发病例，每年有8 000 例口腔癌患者死亡，而其中90%的口腔癌患者属于OSCC。 口腔是消化道的开端，与外界直接相通，担负着咀嚼、发音等重要的生理功能。而口腔内被覆黏膜，又易受到各种各样的剌激，主要有：酒精，烟草，饮食，病毒感染，不良修复体，长期不愈的炎症，以及遗...全部
端粒酶在口腔鳞状细胞癌中的研究进展
摘要：随着人类对自身的认识逐渐深入，对口腔鳞状细胞癌中端粒酶的研究也取得了很大的进步。本文从分子生物学、肿瘤学等多个方面作一综述，为今后的研究工作提供一些有益的依据。
口腔鳞状细胞癌（OSCC）是来源于上皮组织的恶性肿瘤，是比较常见的恶性肿瘤之一。在美国，每年约有30 000 口腔癌新发病例，每年有8 000 例口腔癌患者死亡，而其中90%的口腔癌患者属于OSCC。
口腔是消化道的开端，与外界直接相通，担负着咀嚼、发音等重要的生理功能。而口腔内被覆黏膜，又易受到各种各样的剌激，主要有：酒精，烟草，饮食，病毒感染，不良修复体，长期不愈的炎症，以及遗传
因素等。
据统计，有75% 的OSCC 患者有吸烟史，烟、酒两项因素合并比正常人高出15 倍的发病机率。
1 OSCC 的简介
1 。1 OSCC 在组织学分类高分化OSCC，癌巢中可见角化珠；中等分化OSCC，癌巢中可见少量角化珠；低分化OSCC，癌巢中无角化角化珠〔1〕。
1 。2 OSCC 的分级
根据国际上广泛采用的TNM 分期系统，可将OSCC 分为Ⅰ ～ Ⅳ级。Ⅰ级：T1N0M0
；Ⅱ级：T2N0M0；Ⅲ级：T3N0M0或T1 / T2 / T3N1M0；Ⅳ级：任何T，任何N，任何M。
2 OSCC 中端粒酶表达
端粒酶主要分子学表现为肿瘤细胞生长失去控制，获得无限增殖的能力。在其发生发展过程中，细胞的永生化主要表现为较高水平的端粒酶的表达。
2 。1 端粒结构
端粒是真核生物染色体线性DNA 分子末端的结构，其形态膨大成粒状，由DNA 与它的结合蛋白紧密结合，具有防止染色体末端降解，融合而起到保护染色体完整性，维持细胞稳定性的作用。
端粒是触发衰亡的分子控制器，端粒缩短与细胞衰亡之间
已建立了一种因果关系，若端粒维持一定长度，细胞就会无限制地增殖，细胞就得以永生化〔2〕。20 世纪80 年代中期，Morin 在人癌细胞中发现了端粒酶。
端粒酶是一种核糖核蛋白复合体，自身携带模板，通过底物识别、碱基配对、核肽附加、转位4 个步骤，将重要碱基加到端粒上，使之保持一定长度。这种活动称为端粒酶的爬行机制。人端粒酶包括3 个重要部分：人端粒酶RNA（human telomerase RNA，hTR），端粒酶相关蛋白（human telomerase - associated protein，TP1 / TLP1）和人端粒酶催化亚单位（human te1omerasereverse transcriptase gene，hTRT）。
其中，hTRTmRNA的表达与端粒酶的活性密切相关。目前，已知增殖旺盛的胚胎细胞，活化的白细胞及85%的肿瘤细胞都具有端粒酶活性〔3〕。随着胚胎细胞分化成熟，端粒酶活性逐渐降低直到无法测出，而端粒酶在肿瘤中的调节逐渐被人们所重视。
2 。2 在OSCC 中端粒酶有较明显的表达
Harley〔4〕等认为，正常人细胞端粒缩短到一定程度时，即进入死亡期M1。一些细胞由于基因突变可能逃逸M1期，进入第二死亡期M2期。这时端粒酶仍为阴性，端粒仍进一步缩短，大部分细胞死亡。
生存下来的细胞逃逸M2期，获得无限增殖的能力，成为永生化细胞。肿瘤的发生发展是个复杂的过程，在此过程中，端粒酶被活化。但端粒酶的活性在不同的层次上受到多种因子的共同作用。
2 。2 。 1 癌基因或肿瘤基因是指在自然或实验条件下，具有潜在的诱导细胞恶性转化的基因：在研究逆转录病毒时发现，将某些逆转录病毒的基因片段嵌入细胞基因中，并使这些基因迅速地表达，结果是被嵌入的细胞呈恶性转变，如果将这些逆转录病毒进入正常染色体的特定部位，就很快地改变这些连接部位的基因表达，而使细胞癌变等。
1997 年，Pnesberg等发现，Myc 癌基因与禽类MC 29 病毒具有相似性。Myc 基因家族中的C - Myc 与OSCC 的发展有一定关系。C - Myc 定位于第8 号染色体的8q24区，其编码产物为439 个氨基酸残基的蛋白质。
Stone 等研究认为，C - Myc 分子的中间1 / 3 以及N端、C 端是肿瘤转化所必需的，是C - Myc 基因与肿瘤转化有关的区段。正是由于这些C - Myc 功能区域的存在，从而使C - Myc 在胞浆内合成后，与其他蛋白形成寡聚体，再转移到核内，并结合到特异的DNA 序列上，从而激活和抑制许多靶基因的转录，引起细胞生长和分化的改变，发挥其生理调节功能
和恶性转化作用。
C - Myc 与端粒酶的关系正是由于C - Myc 和Madl 竞争结合hTRT 基因启动子，从而抑制Mad1 的作用而激活hTRT 基因的表达。2 。2 。2 P53：P53 属于抑癌基因，定位于第17 号染色体17p13 区，由11 个外显子和10 个内含子组成，编码393 个氨基酸残基的蛋白质即P53 蛋白。
P53 的功能为转录因子。生物学功能为G1期DNA 损坏的检查点。P53通过调节下游的WAF1（Wild - type 53 -activated fragmentl）基因转录抑制细胞周期的进程或引导细胞凋亡，进而阻止具有癌变倾向的细胞产生。
吴国英等，应用原位杂交和免疫组化法对口腔黏膜单纯增生，轻度异常增生、中度异常增生、重度异常增生及SCC 进行hTRT 和P53 的检测。结果发现：
hTRT 和P53均参与了口腔黏膜癌前病变，癌变的发生发展过程，提示OSCC 是由多基因参与的疾病，但两者之间的作用是否有时序性，仍值得进一步研究。
2 。2 。3 蛋白激酶（PKC）也参与了OSCC 中端粒酶的活动：蛋白激酶（PKC）是一类钙离子，磷脂依赖性的蛋白激酶，在跨膜信号传递过程中起着重要作用。通过催化多种蛋白质磷酸化，调节多种细胞的代谢、增殖和分化。
有人曾报道，通过直接或间接的端粒酶蛋白磷酸化作用，而对端粒酶进行调节。PKC - Z是PKC 在鼻咽癌中发挥主要作用的代表。而在乳腺癌中则是PKC - a，在OSCC 中PKC 的作用还需进一步探讨。
2 。2 。4 4HPV 的感染与端粒酶在OSCC 中的活化有一定关系：人乳头状瘤病毒（ human papillomavirus，HPV）为一类嗜皮肤、黏膜的寄生病毒，可诱发增生
性乳头瘤样上皮损害。
已有大量研究表明，HPV 在口腔黏膜的恶性转化中起着重要作用〔5〕。HPV 按其致癌危险性程度可分为高危型和低危型。OSCC中常可检出高危型的感染。目前，有人已研究表明：将HPV16DNA 转染人类原代正常口腔上皮细胞，细胞即发生永生化。
同时检测到端粒酶的活性表达。在口腔黏膜恶变过程中，高危型HPV 感染和端粒酶的激活对细胞的永生化可能有一定作用。
3 OSCC 目前的治疗方法
主要有手术治疗、放疗、化疗。但由于部位的特殊性，手术所带来的后果对患者影响很大。
所以，对口腔黏膜恶变前的监测工作就显得尤为重要。口腔黏膜恶变前的损害若持续发展，则通常预示着OSCC的发生。外科切除组织发育不良区域也不能减少癌症已扩散的危险性。因为在外观正常的黏膜中有基因不正常的细胞也可能发展并播散。
而且，我们不能预测哪些损害在生物学上比其他更具有播散性〔6〕。所以，当今对OSCC 恶变前的诊断技术主要对非典型的核与分子的认识。形态学和细胞学上的改变往往迟于基因转变的过程。组织学上表现为良性的损害可能有着恶变的潜能。
相反，即使严重发育不良的口腔损害也能自发好转。目前，微阵列技术已经成为从基因水平分析OSCC 的发生、发展、预后及转归的方法。cDNA 微阵列（cDNA microarrays）是将克隆或产物以高度的列阵形式排布并结合于固相支持物上（如尼龙膜或活化的载玻片上），以微点阵，然后用混合的不同DNA 探针与微点阵上的DNA
进行杂交，再利用荧光、化学发光、共聚焦显微镜等技术扫描微点阵上的杂交信息。
这种方法效率高，速度快，成本低，适合于大规模的分析〔7〕。Charlotla Lindvall 等通过cDNA 微阵列研究表明，epiregulin 是hTRT 的上调基因，epiregulin 是EGF 家族的一个生长因子，他们的数据表明epiregulin 是被hTRT 永生化的成纤维细胞无限增殖的重要生长因子。
而epiregulin 对hTRT 是间接影响而非直接作用〔8〕。
Nadarajah Vigneswaran 等人，利用cDNA 微阵列的方法证明：OSCC 细胞的转移相关基因在2 个病人之间是不一致的，并且相差很明显。
因此，有转移的OSCC 的细胞型不可能由单一基因或几个基因来控制。最有可能的是，不同的表达基因共同参与了OSCC 细胞链的转移播散。OSCC 中端粒酶的研究已取得了一定的进展，既然端粒酶在OSCC 中有表达，那么可以利用端粒酶与肿瘤的关系来寻找治疗肿瘤的新突破。
目前，已有人针对端粒酶hTRT 设计合成反义脱氧寡核苷酸，进行反义基因治疗。国内已有人运用hTRT 反义基因治疗子宫内膜癌、胃癌及卵巢癌，并取得一定突破〔9〕。若能将其运用到治疗OSCC 这一领域，前景是非常可观的。
4 虽然端粒酶在OSCC 中的研究有些进展，但仍存在一些问题大量报道表明，体内许多需要永生化生长的细胞能表达端粒酶活性，而在OSCC 中也能表达端粒酶，但部分有增生的病变也可检测到较弱的端粒酶活性，其意义是仅代表有细胞增生，还是代表这些组织中已有细胞进入癌发生演变阶段，还有待进一步研究。
虽然OSCC 中有端粒酶的表达，但另一方面，当口腔黏膜被破坏时，基底细胞层会被检测出较高的端粒酶表达，而静止的黏膜却没有表达。这种酶在人体不同部分受着不同的生长调节，这种机制以及内在的分子基础，还需进一步研究。
OSCC 中端粒酶与其他因子共同参与了肿瘤的发生发展机制，但端粒酶在此过程中是因还是果，随着人类对自身的不断认识，总有一天，会被人们所揭示的。
综上所述，OSCC 中端粒酶的作用越来越受到人
们的关注和重视，虽然我们目前所揭示的只是医学
领域的冰山一角，也取得了些许进步，但未来仍需大
量的研究以期证实。
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。收起
