仿制药品FDA审核需多长时间
FDA鼓励使用ICH CTD格式提交仿制药申请文件。FDA对仿制药的技术审评包括化学、生产、控制、生物等效性以及标签说明书。
余煊强（Lawrence X。 Yu）博士
张清 阮文兴 译
FDA 仿制药部（OGD）
FDA隶属于美国政府的卫生和福利部。 由9个部门组成：药物审评和研究中心（CDER）；生物制品审评和研究中心(CBER)；器械和辐射健康中心(CDRH)；食品安全和应用营养中心(CFSAN)；兽药中心(CVM)；国家毒理学研究中心(NCTR)；局长办公室(OC)；法律事务办公室(Office of Chief Counsel)；药政事务办公室 (ORA)。
FDA通过确保...全部
FDA鼓励使用ICH CTD格式提交仿制药申请文件。FDA对仿制药的技术审评包括化学、生产、控制、生物等效性以及标签说明书。
余煊强（Lawrence X。 Yu）博士
张清 阮文兴 译
FDA 仿制药部（OGD）
FDA隶属于美国政府的卫生和福利部。
由9个部门组成：药物审评和研究中心（CDER）；生物制品审评和研究中心(CBER)；器械和辐射健康中心(CDRH)；食品安全和应用营养中心(CFSAN)；兽药中心(CVM)；国家毒理学研究中心(NCTR)；局长办公室(OC)；法律事务办公室(Office of Chief Counsel)；药政事务办公室 (ORA)。
FDA通过确保人用药品、动物药品、生物制品、医疗器械、食品、化妆品、放射用品的安全、有效，来行使其保护公共健康的职责。同时，FDA还肩负着促进公共健康的使命。通过鼓励创新，使药品、食品更加安全、有效、可获得。
同时，FDA通过为大众提供正确的、科学的信息，使他们可以选择让自己更健康的药品和食物。
CDER负责审评药品的安全性、有效性和质量。负责新药审评的部门包括：新药审评部，临床药理部，生物统计部和新药质量部。
仿制药部（OGD）负责审评仿制药，而非处方药部负责审查OTC药品。稽察部负责cGMP的执行情况，监督和流行病部负责药品的安全。CDER通过保证美国国人用药的安全、有效，来完成其保护公共健康的使命。
仿制药部的雏形建于上世纪70年代初，当时被称为药品专论部。1984年Hatch-Waxman法案颁布之后，药品专论部就变成了药品标准部。药品标准部包括仿制药室和生物等效性室。仿制药部（OGD）于1990年成立。
其使命是确保美国人能够享受到安全有效的仿制药。OGD通过执法上的不断进取和追求革新，来改善人类健康，从而更好的服务于社会。它的基本核心价值观包括：有责任制、多元化、公正、追求卓越、职业操守并且公开透明。
这些核心价值不但是其科学决策的基础，也是OGD内部或OGD同其服务对象间交流的一个基石。
OGD现由6个室组成：3个化学审评室，2个生物等效性室，1个药品说明书和项目支持室（图1）。在不远的将来，还有两个室会诞生：微生物室和第4化学审评室。
每个化学或生物等效性室有4个审评小组，每个组有5或6个评审员。化学或生物等效性评审员一般有化学、化工或者药剂博士学位。药品说明书和项目支持室有2个说明书管理小组、1个项目支持和几个项目经理。从事药品说明书和项目支持工作一般要有药学博士学位。
OGD现在有超过270名专业审评员和管理人员。
递交仿制药申请应注意的事项
凡是要在美国上市的仿制药都必须提交FDA仿制药（ANDA）申请并获得美国FDA的批准。批准后，只要不与原研药的专利保护和独享权冲突，申请者可以生产并上市该仿制药。
仿制药的申请被称作“简化申请”，是因为它们一般不需要单独提供临床前（动物）和临床（人）上的数据，来证明其安全性和有效性。FDA在批准原研药的时候，安全性和有效性就已经建立了。
为了保证审评工作的高度有效，申请者必须提供充分的数据。
OGD鼓励申请人根据国际协调会议（ICH）对于人用药物的注册技术要求，即通用技术文件（CTD）的格式，提交ADNA。ICH CTD在欧盟、日本、美国已被认可。它有5个模块，见表1。
模块1包含了管理和处方信息，这个是区域特异的。
在美国的ANDA，模块1应该包括以下信息：①申请书3674；②专利认证信息，见仿制药的规章概述；③原研药信息，包括NDA号、药名和生产商；④仿制药和原研药的对比，包括使用条件、有效成分、非有效成分、给药途径、剂型和剂量；⑤环境影响分析；⑥药品说明书（草稿）。
模块2为概论。它包括药理作用分类，作用模式以及临床适应证。模块2的ANDA应该包含药品质量的高度总结和生物等效性表格。质量总结部分应是模块3内容的综述，它对提高以“问题为导向”的审评模式的效率非常有用。
仿制药的总体质量总结样例可以在http://www。fda。gov/cder/OGD/QbR上看到。生物等效性数据表的说明也可以在http://www。fda。gov/cder/ogd/ Summary_BioTables_CTD。
htm。上找到。
模块3应该包含原料药和制剂相关的化学、生产和质量控制信息。原料药信息包括：①基本信息：包括命名、结构、理化性质②生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、原料控制、工艺验证和评估③特性，包括结构和杂质解释④原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的制定依据、和分析方法验证⑤原料药的稳定性
制剂产品信息包括：①制剂产品描述及组份说明；②药品开发：包括确定产品质量框架、仿制药的设计开发、确定关键工艺参数、以及工艺的控制和改进；③生产信息：包括生产商、批配方、工艺描述和控制、以及工艺验证和评估；④辅料控制，包括质量标准和分析方法；⑤制剂控制：包括质量标准、分析方法以及批检验。
尤其要注意杂质的数量和种类；⑥稳定性信息以及包装密封系统说明。
模块4是关于动物实验的信息，并不是ANDA要求的。所以，仿制药申请一般不包含模块4。
模块5是临床研究报告。对于ADNA，生物等效性信息应该在这个部分体现，包括：①生物等效性研究；②体外－体内相关性研究；③生物分析方法开发。
案例报告，包括不良反应事件报告也应包括在此。
仿制药的审批过程
图2显示了FDA对仿制药的审批过程。收到申请后，仿制药审评部法规支持小组的项目经理将会进行一个立卷审查，来确定申请文件内容的完整性和可接受性，从而保证其包含有所需的信息以利于技术审评。
评审员会把申请文件的每一个部分的内容与FDA的法规要求清单相比较。如果申请文件有严重的缺陷，那么申请人可能会收到“拒绝接受”的信件，例如，在相同用药途径的情况下，如果某种非有效成分超出了已被批准药品中的水平，就属于严重缺陷的情况。
其它一些常见的严重缺陷的例子包括但不限于：产品设计不合理，生物等效性研究不完整、稳定性数据不完整、包装的不完整，或申请文件的要素不正确。
法规支持小组还要确认所有申请文件都包括了有关专利和独占权的声明。
该声明必须包括“橘皮书”中列出的原研药所有的专利和独占权。因为新的专利和独占权在审评过程中还会出现在“橘皮书”中，对专利和独占权的审评是一个动态的持续过程。申请人必须对其寻求上市的仿制药有关的专利提出其声明。
法规支持小组在完成了立卷审查后，如果确认申请文件包含了所有需要的内容，申请就被接受了，随即就会分配到技术评审员，开始技术审评。同时，项目经理向稽查部提出要求进行“生产厂商评估”的申请。稽查部会确定制剂的生产商，原料药的生产商和外部检测单位的运行是否符合cGMP的要求。
稽查部对申请上列举的每一个厂商都会分别进行评估，发表一个总体意见。为保证所提供数据的可靠性，稽查部可能安排批准前检查。
化学和微生物学的审评重点在于保证仿制药的设计合理并且生产质量可控。原料药和制剂都必须符合USP（如果有的话）和适当的FDA标准。
申请人必须证明仿制药在上市前其稳定性与其说明书一致。上市后，申请人必须继续监测药品的稳定性。同时，申请人还必须用数据证明，包装系统不会和药品相互作用。如果生产的是无菌药，必须提交相关的数据，以保证无菌的要求。
技术审评还包括制剂工艺，生产流程、原料药质量标准和质控、无菌处理、包装系统，以及在加速和室温情况下的稳定性数据，以保证药品的可接受状态。
生物等效性的审评目的是保证仿制药和与其相关的原研药是生物等效的。
这也就是指仿制药中有效药用成分在体内吸收的速率和程度与原研药的差别不大于某个确定的范围。对于固体口服的品种，生物等效性研究通常在24～36岁的健康志愿者身上进行。试验设计一般采用单剂量两次给药，双组交叉设计。
试验组试验结果的几何平均值一定要在参照药品值的80%～125％生物等效性区间里。否则，这个试验就是失败的，就要重新做。
签说明书的审评是确保了仿制药标识（包装说明书，容器和包装标签和其它提供给病人的信息）同原研药的内容一样。
当然，生产商、分销商的名字，或者其它和仿制药品独特特征（如药片大小，形状或者颜色等等）可以有所不同。另外，标签说明书审评目的还包括发现那些可以引起药疗错误的因素，比如，听上去或看上去相似的药名，或药名或剂量的清楚明显程度不够。
最终批准前，稽查部的检查结果非常重要。这个核查不仅决定是否符合现行cGMPs的要求，同时也对该产品生产过程进行确认。如果没有通过稽查部的检查，那申请人就可能会收到一封不批准的信。在这种情况下，仿制药产品的批准就可能被延迟，一直到通过稽查部的再次核查。
如果在生物等效性审评过程中，发现生物等效性的试验存在问题，那么生物等效性审品室就会发出一封要求补充说明的信件，要求申请人提供进一步的数据以解决这些问题。如果审评员认为申请者的生物等效性研究没有问题，生物等效性审评室也会发出一封初审信件，说明现在没有进一步的问题。
如果化学、生产、质控、微生物学或者标签说明书的审评有问题，那么审评部门也会要求申请人提供进一步的数据以解决这些问题，并为申请人提供如何提交补充资料的法规指导。如果上述项目的审评符合要求、并且批准前检查及生物等效性审评都完成并没有进一步的问题，申请书就呈递上报进行批准。
在申请的所有部分都符合要求后，申请人就会得到一份OGD批准书或临时批准书。批准书只许申请人上市销售已被批准的仿制药。如果批准发生在专利或独占权过期之前，OGD会发给申请人一个临时批准书。最终批准要等到所有的专利、独占权过期或者法庭判定原研药专利无效或侵权不在。
临时批准不允许申请者把仿制药上市销售。
总结
仿制药是原研药的一个复制品，要求在剂型、安全性、浓度、给药途经、质量、疗效和适应证都一样。仿制药应可以和原研药相互代替。Hatch-Waxman法案的科学前提就是，药学等同和生物等效的药品具有等同的疗效，它们之间可以相互替代。
在该法案实施将近24年时的今天，它被证明是一个有效的立法典范。它给社会带来的一个价值，就是给无数美国人带来更多廉价、高质量、安全、有效的药品。FDA鼓励使用ICH CTD格式提交仿制药申请文件。
FDA对仿制药的技术审评包括化学、生产、控制、生物等效性以及标签说明书。收起
