神经皮肤综合症的介绍

    人类胚胎发育早期，神经系统和皮肤系统都源于一种叫外胚层的组织。神经皮肤综合征是一组疾病，在胚胎发育过程中，神经系统、皮肤和眼组织器官同时发育异常，也可引起中胚层和内胚层衍生的组织器官如心、肺、肾、骨和胃肠的损害。
  临床特点是多系统、多器官的形态和功能的异常。目前报道有40多种，常见的有：神经纤维瘤、结节性硬化症、脑-面血管瘤病、着色性干皮病和色素失调症等。  此类疾病诊断主要依靠临床表现、家族史，结合影像学检查、活检或基因检测。
    疾病分类常见神经皮肤综合征​有以下种类： 神经纤维瘤病根据临床表现分两型：  神经纤维瘤病​I型（Neurofibromatosis type 1，NF1）：临床上有显著的皮肤奶油咖啡斑和多发性神经纤维瘤。
    　  神经纤维瘤病Ⅱ型（Neurofibromatosis type 2，NF2）：本病100%有中枢性神经纤维瘤病，如双侧听神经瘤、多发脑膜瘤、非肿瘤性脉络丛钙化、多节段梭形神经鞘瘤、脊髓室管膜瘤和星形细胞瘤；皮肤表现少见。
   结节性硬化症结节性硬化（tuberous sclersis，TS），又称 Bourneville病。  临床表现主要为面部皮脂腺瘤、
癫痫发作
和智能减退。 脑-面血管瘤病又称Sturge-Weber综合征是一种罕见的以颜面部和颅内血管瘤病为主要特征的神经皮肤综合征,属脑血管畸形的一种特殊类型,亦是错构瘤病的一种。
   着色性干皮病着色性干皮病​ (xeroderma pigmentosum，XP)临床表现主要为皮肤对日光，特别是紫外线高度敏感，暴露部位皮肤出现色素沉着、干燥、角化、萎缩及癌变等，其皮肤和眼部肿瘤的发生率是正常人的1000倍；约20%~30%的患者可出现神经系统异常，为神经退化，可导致反射活动减弱、感音性耳聋、痉挛性共济失调、进行性认知障碍、手足徐动、语言障碍、智力障碍等。
     色素失调症色素失调症​(incontinentia pigmenti)又称色素失禁症，有特征性皮肤改变，可伴眼，骨骼和中枢神经系统畸形和异常。 [1]  疾病病因神经皮肤综合征​ 是一组遗传性先天发育异常的疾病。
  结节性硬化、神经纤维瘤病是常染色体显性遗传 ；着色性干皮病(xeroderma pigmentosum，XP)是一种罕见的由DNA修复基因缺陷所致的常染色体隐性遗传性病；色素失调症是一种少见的x染色体连锁显性遗传病；脑-面血管瘤病多数学者认为与胚胎发育异常有关。
      发病机制及病理生理人类在胚胎发育早期，胚胎背侧正中线的外胚层细胞逐渐增厚，形成神经板，胚胎第2周时，神经板的两侧向背侧隆起，形成神经嵴，而中间凹陷形成神经管，神经管以后发育成脑、脊髓等神经组织，胚胎表面的外胚层衍化成皮肤等组织。
  神经皮肤综合征由于基因突变导致早期胚胎发育异常，出生后主要表现源于外胚层的神经系统和皮肤异常表现，也可累及中胚层和内胚层衍生的组织器官如心、肺、肾、骨和胃肠损害。   神经纤维瘤病分I型和Ⅱ型，I型致病基因位于常染色体17q11。
  2，该基因为肿瘤抑制基因，基因的突变尤其是染色体位点缺失，导致不能产生神经纤维瘤蛋白，神经纤维瘤蛋白是一种肿瘤抑制因子；I型主要病理特征：为分布于脊神经、脑神经、皮肤或皮下的多发神经纤维瘤，肿瘤细胞为梭状细胞排列与神经鞘膜紧密连接，界限不清，无髓鞘和有髓鞘的纤维掺杂，可见成团的施旺氏细胞；表皮基底细胞层内黑色素沉积导致皮肤色素斑。
    Ⅱ型致病基因定位于常染色体22q11。2，该基因为肿瘤抑制基因，伴随高发神经鞘瘤和脑膜瘤。[2] 结节性硬化症结节性硬化症​ (tuberoussclerosis)基因定位于9q34或16p13。
  3，为肿瘤抑制基因，分别命名为TSC1和TSC2；TSC1基因编码错构瘤蛋白(Hamartin)，TSC2基因编码马铃薯球蛋白(tuberin)，它们通过抑制mTOR信号通路来控制细胞的增生和分化，调节细胞生长。
    结节性硬化症特征性的病理变化为脑部散在的多发结节，分布在大脑半球灰质和白质，以额叶为最多，也可发生于丘脑、基底节、小脑、脑干和脊髓，白质内有异位细胞团，结节大小不一，组织学检查结节由非常致密的细胶元纤维组成，内含形态异常的胶质细胞以及正常或不典型的神经元，结节内可有钙盐沉积或发生囊性变，正常的皮质结构常发生紊乱；脑室室管膜下的小结节突入室内，呈闪亮白色，质地坚硬，形成所谓的“烛泪”征，有时可阻塞脑脊液循环通路而引起脑积水；皮肤的皮脂腺瘤是由过度增生的皮脂腺，结缔组织和扩张的毛细血管所组成；本病可伴有视网膜胶质瘤，心脏和肾脏肿瘤或畸形。
    也有发现伴甲状腺、胸腺、乳腺、胃肠、肝脾、胰腺、肾上腺、卵巢、膀胱或子宫等器官的肿瘤。 脑-面血管瘤病发病机制至今尚不清楚，但多数学者认为与胚胎发育异常有关。有研究发现，病理性脑、面部血管瘤是在胚胎早期，中、外胚层发育异常所致的引流静脉，此种类型的异常静脉易引起脑血流量降低、血流淤滞；由于脑缺血而产生脑钙化、脑萎缩的异常现象；脑-面血管病病理改变为软脑膜血管瘤、静脉内皮细胞增生，病变处脑膜增厚、脑皮质萎缩，神经元和神经纤维减少、胶质细胞增生及钙质沉积；皮肤改变为毛细血管壁先天性薄弱。
     着色性干皮病核酸切除修复通路(nucleotide excision repair, NER)是哺乳动物细胞DNA修复的主要途径，也是防御紫外线致癌的主要机制。着色性干皮病在遗传上有七种不同的互补型（XPA到XPG）和一组变异型（XPV），其中七个互补型均与核苷酸切除修复通路中的不同蛋白缺陷有关。
    由于核苷酸切除修复基因（XPA-XPG）发生缺陷导致核酸切除修复通路无法正常运行，细胞易受到紫外线诱发的损害或畸变，引起光暴露部位皮肤发生复杂的病理改变，如雀斑样痣、表皮增生、基底细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑素瘤的发生；变异型着色性干皮病具有正常的核苷酸切除修复，是编码DNA多聚酶的基因突变造成的。
    病理改变:早期皮肤病理为非特异性，可有角化过度，真皮慢性炎性细胞浸润，基底细胞层黑色素不规则增多，黑素细胞增加；中期病理为色素沉着，基底细胞层及真皮均有大量黑色素，部分出现表皮萎缩、真皮浅层毛细血管扩张和癌前期病变；晚期发生癌变，可见各种肿瘤的组织改变。
   色素失调症色素失调症​ (incontinentia pigmenti)又称色素失禁症，是一种少见的x染色体连锁显性遗传病,基因定位于x染色体xpll或Xq28，曾经有人认为．散发病例基因位于 Xpll，家族性病例多位于Xq28。
    x染色体基因重排导致IKKr/NEMO基因失活。皮肤特征性组织病理改变分三期：(1)红斑期：表皮呈海绵状态，可见角层下水疱，疱内有大量酸性细胞，真皮有带状血管周围炎性浸润。
  (2)疣状增生期：棘层增厚，不规则的乳头瘤样增生，有角化过度或角化不良细胞，棘层细胞排列成漩涡状。  (3)色素异常期：在真皮上部有许多的噬色素细胞及血管充血反应，可有黑素细胞树枝状突在基底膜下被真皮巨噬细胞吞噬的现象，其底层色素减退，细胞空泡化和变性，但亦有些病例基底层细胞可见大量色素;眼底检查见视神经萎缩，视网膜出血，色素沉着等病变。
    临床表现神经纤维瘤病神经纤维瘤病​ I型临床表现：（1）牛奶咖啡斑：几乎所有的患者都有皮肤色素斑，呈淡棕色、暗褐色或咖啡色。  腋窝部出现雀斑样色素沉着，生理变化如发育、妊娠、绝经、精神刺激均可使之加重，有时皮疹出现较迟，在发育期才开始发病，缓慢发展。
  （2）多发性神经纤维瘤：患者常诉全身出现无痛性皮下肿物，并逐渐增加和扩大。青春期和妊娠期明显进展。多无临床症状。少数表现为放射性或灼烧样疼痛，肿瘤压迫视神经引起视力下降等。  （3）神经症状：多数患者无不适主诉，仅少数患者出现智力下降、记忆力障碍、癫痫发作、肢体无力、麻木等。
  （4） 骨骼损害：少数患者出生时即出现骨骼发育异常，或肿瘤生长过程中压迫骨骼引起异常。（5） 内脏损害：生长于胸腔、纵膈、腹腔或盆腔的神经纤维瘤可引起内脏症状，其中消化道受累可引起胃肠出血或梗阻，还可引起内分泌异常。
      神经纤维瘤病Ⅱ型 皮肤表现少见，100%有中枢神经系统病变。出现双侧听神经瘤伴多发脑膜瘤、非肿瘤性脉络丛钙化、脊柱双侧多节段梭形神经鞘瘤或星形细胞瘤。神经系统的症状由于神经纤维瘤所在的部位不同，出现的临床症状也有所不同，耳鸣、听力下降、头晕、走路摇摆、共济失调，甚至头痛、恶心、呕吐和视物不清等颅内压增高表现。
     结节性硬化症皮肤损害最具有特征性意义，约90%的病人有皮脂腺瘤。通常在2～5岁时发现，呈蝶形分布于口、鼻三角区，对称、散在的淡红色或淡棕色坚硬蜡状丘疹，按之可褪色，大小可针尖大至蚕豆大；随年龄增长皮疹增多，青春期后融合成片，颜色加深。
  少数可见色素脱失斑、鲨鱼皮斑或趾指甲周纤维瘤等。  其次神经系统症状可以出现癫痫发作、智力低下，亦可表现为人格和行为异常、情绪特征紊乱和精神异常者。其他表现本病常合并有其他脏器的肿瘤，如肾脏肿瘤、心横纹肌瘤等。
  视网膜晶体瘤亦是本病特征性表现之一，也可有白内障、玻璃体出血、色素性视网膜炎，视网膜出血和原发性视神经萎缩等眼部表现。   脑面血管瘤病又称脑三叉血管瘤病或Sturge-Weber综合征，系一种罕见的以颜面部和颅内血管瘤病为主要特征的神经皮肤综合征,属脑血管畸形的一种特殊类型, 亦是错构瘤病的一种。
  颜面部血管瘤病多为一侧，偶有双侧，常沿三叉神经1、 2支范围分布，也可波及第3支或不按三叉神经分布，在颈部、躯干或四肢出现；75-90%有癫痫发作；智能减退程度不一；也可有对侧偏瘫、偏身萎缩和同侧青光眼。
     着色性干皮病表现极度光敏感，轻度日晒后发生急性晒伤，并伴有水疱和持久性红斑，大疱损害不易愈合可出现浅溃疡或留下瘢痕；在暴露部位如面、唇、结膜、颈部及小腿部出现特征性雀斑样痣，表现为针头至1mm以上大小的淡棕色斑，可相互融合成不规则的色素沉着斑，持久不退，其间常夹杂毛细血管扩张或小血管瘤；后两者损害有时可累及黏膜和非暴露部位皮肤，并很快出现小而圆或不规则形状的白色萎缩斑点。
    患者皮肤常见发生疣状角化，可自行消退或发生癌变； 在紫外线暴露部位易发生肿瘤，多发原发性皮肤肿瘤较为常见，多为基底细胞癌、鳞状细胞癌和恶性黑素瘤，着色性干皮病患者内脏恶性肿瘤发生率也比正常人升高约10~20倍，包括脑、肺、消化道、肾和造血系统等；眼部损害常表现为畏光、角膜炎、角膜混浊；神经系统为神经退化，可导致反射活动减弱、感音性耳聋、痉挛性共济失调、进行性认知障碍、手足徐动、语言障碍、智力障碍等；最严重的是神经系统症状是DeSanctis–Cacchione综合征, 临床表现为小头畸型，渐进性的智力发育迟缓，生长发育不良，还可发生耳聋、舞蹈手足徐动症、共济失调、四肢轻瘫等。
     色素失调症主要表现是皮肤异常，出生后即可发现，皮肤的改变可分为四个阶段：第一阶段：部分病儿在四肢或躯干可见到大小不等的疱疹，可反复出现，持续数周到数月，易误诊为脓疱病，但疱疹破溃液中查不到细菌。
  第二阶段：原来起疱疹部位的皮肤变硬、变厚。以上两阶段皮肤均没有色素沉着，有些病人无上述两个阶段。  第三阶段：可见皮肤有黄褐色或灰黑色的色素沉着，图形奇特，可呈螺旋状、线条状、网状或片状，有的像大理石花纹，主要分布在四肢及躯干。
  第四阶段：数年后，病人皮肤色素可完全消退或变浅。其次，常伴有指甲发育不良、脱发、白内障、视神经萎缩、出牙延迟或出牙不全等；约30%病儿有神经系统症状，可出现小头畸形、智力低下及婴儿痉挛症等表现。
      诊断与鉴别诊断神经纤维瘤病1987年美国国立卫生研究院制定了I型神经纤维瘤的诊断标准：：（1） 6个或以上的牛奶咖啡斑，青春期前最大直径5mm以上，青春期后15mm以上；（2） 2个或以上任意类型神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤；（3） 腋窝或腹股沟褐色雀斑；（4） 视神经胶质瘤；（5） 2个或以上Lisch结节，即虹膜错构瘤；（6） 明显的骨骼病变：如蝶骨发育不良，长管状骨皮质菲薄，伴有假关节形成；（7） 一级亲属中有确诊I型神经纤维瘤的患者。
    上述标准符合2条或以上者可诊断I型神经纤维瘤的患者。  2002年Ⅱ型神经纤维瘤的诊断标准：患者符合以下1项即可：（1） 双侧前庭神经鞘瘤；（2）单侧侧前庭神经鞘瘤，但有家族史（一级亲属中有Ⅱ型神经纤维瘤患者）；（3）单侧侧前庭神经鞘瘤加脑膜瘤、雪旺氏细胞瘤、神经胶质瘤、神经纤维瘤和后囊下晶状体混浊中任何两种肿瘤；(4)多发性脑膜瘤加单侧侧前庭神经鞘瘤、雪旺氏细胞瘤、神经胶质瘤、神经纤维瘤和后囊下晶状体混浊中任何两种肿瘤。
     结节性硬化症1998年做出的修订诊断标准，主要依据是临床表现和影像学表现。主要特征有11个：面部血管纤维瘤、非创伤性趾指甲周纤维瘤、色素减退斑（3个以上）、多个视网膜错构瘤结节、鲨鱼皮样斑、皮质结节、室管膜下结节、室管膜下星形细胞瘤、心脏横纹肌瘤、淋巴血管平滑肌瘤和肾血管平滑肌脂肪瘤；次要特征有9个：有多囊肾、牛奶咖啡斑、直肠错构瘤息肉、 骨囊肿、 牙龈纤维瘤 、 脑白质放射状移行线、眼底色素脱失斑、非肾性错构瘤和多发性牙釉质小凹；如果具备2个主要特征或1个主要特征加2个次要特征确诊为结节性硬化症；具备1个主要特征加1个次要特征诊断可能结节性硬化症；具备1个主要特征或2个或2个以上次要特征诊断可疑结节性硬化症。
    [3] 脑面血管瘤病诊断依据有典型皮肤的脑面部血管瘤，加上一个以上的其他症状，如癫痫、青光眼或突眼即可诊断。辅助检查:头颅X线可显示特征性的与脑回一致的双轨钙化；脑颜面血管瘤病在软脑膜血管瘤未钙化之前，MRI检查有独到的优势表现为沿脑回、脑沟走行的流空影，伴有脑萎缩； 软脑膜血管瘤钙化后CT是最佳检查手断，显示团块状混杂密度影，边缘不清，可有脑皮层脑回样钙化，增强扫描软脑膜呈线样强化。
     着色性干皮病在临床诊断上主要基于皮肤、眼部、神经系统的典型临床表现，详细的家族史特别是近亲结婚史可以辅助本病的诊断。活细胞功能测试可以用于确定患者DNA修复功能是否存在异常，从而帮助确定诊断。
  本病基因诊断简便快捷，是本病的诊断及分型的金标准。需鉴别的疾病有雀斑、肢端早老症、卟啉病。   色素失调症诊断依据典型的皮肤损害及其发展过程，结合外周血嗜酸性粒细胞增高等临床特点，进一步确诊可通过皮肤组织活检。
  需鉴别的疾病有新生儿毒性红斑、大疱性表皮松解症、单纯疱疹感染、组织细胞增生症、带状疱疹、先天性水痘、新生儿脓疱病、先天性梅毒、依藤黑色素过少症、丛状神经纤维瘤、线状表皮痣、节段性咖啡牛奶斑等。
      疾病治疗神经皮肤综合征​ 是一种遗传性、先天性疾病，所以不可能用药物彻底治愈，多采取对症治疗。如神纤维经瘤生长迅速且伴有疼痛，或出现占位症状（如脊柱侧弯、头疼等）时，应尽早施行手术解决；脑脊液循环受阻可手术治疗；面部皮脂腺瘤可行整容术；出现症状性癫痫发作，可以用抗癫痫药物控制发作；病人出现放射性或灼烧样疼痛难以忍受时，治疗上应用治疗神经病理性疼痛的药物减轻疼痛；出现颅内压增高应用脱水剂降颅压。
    [4]  疾病预后不同类型的神经皮肤综合征，其预后也不一。 色素失调症的皮肤病变可有逐渐减少的趋势，色素消退的可能，但伴随的秃发及牙、眼和中枢神经系统的病变常不随皮肤好转而好转；出现症状性癫痫，给予抗癫痫药治疗可以得到控制和减少发作。
  Ⅱ型神经纤维瘤手术效果差，容易复发，术后也可能出现面神经瘫痪、听力下降。    疾病预防病因不清，尚无系统预防措施。产前诊断可减少疾病的发病率。  疾病护理神经皮肤综合征是一组遗传性、先天性疾病,病人和家属常常会非常失望、有沉重的心理负担，护理上首先要提高患者及家属对疾病的认识、树立信心，患者有了良好的心理状态，才能接受对症治疗。
    针对癫痫病人经常不遵守医师的嘱咐，擅自制定服药方法，随便藏药、停药、换药现象，导致癫痫不能得到很好的控制者，要特别督促、帮助他们按时、按量服药，防止少服、多服现象。    对神经功能障碍的病人，建议有序的康复训练。
  合理饮食，加强营养，适当运动，有助于增强免疫力。  同时健康教育患者掌握药物的付作用，仔细观察不良反应，定期及时复诊。  定期随访，一般应3-6个月随访复查一次，有时需要根据具体情况延长或缩短随访时间。
    ​    参考资料 1．   刘焯霖主编 ．神经遗传病学 ：人民卫生出版社 ，2011 ：305-321 ．2．   章建林，江华 ．神经纤维瘤病的研究进展 ：中国实用美容整形外科杂志 ，2005 ：8 16（4）。
    240-242 ．3．   赵玉武，孙晓江 ．结节性硬化诊断标准中不同临床表现发生率的研究 ：JClin Neurol ，2006 ：170-172 ．4．   Roach ES;Gomez MR ．Noethrup H Tuberous sclerosis complex consensus conference:revised clinical diagnosis criteria ：J Child Neurol ，1998 ：13。
    624 ．。[收起]