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2016-11-06 21:42:18
(一)治疗近20年来，由于新的抗白血病药物不断出现，新的化疗方案和治疗方法不断改进，ALL的预后明显改善。现代的...[展开]
(一)治疗近20年来，由于新的抗白血病药物不断出现，新的化疗方案和治疗方法不断改进，ALL的预后明显改善。现代的治疗已不是单纯获得缓解，而是争取长期存活，最终达到治愈，并高质量生活。
1。原则 联合化疗是白血病治疗的核心，并贯彻治疗的始终。其目的是尽量杀灭白血病细胞，清除体内的微量残留白血病细胞，防止耐药的形成，恢复骨髓造血功能，尽快达到完全缓解，尽量少损伤正常组织，减少治疗晚期的后遗症。
ALL化疗的主要原则是按临床危险型选择不同强度的治疗方案，强调早期连续合理强烈化疗和坚持长期持续化疗，同时给予鞘内化疗预防CNSL的发生。化疗过程中应密切观察，进行有效的对症治疗和并发症的预防和治疗，包括瘤细胞性栓塞，肿瘤溶解综合征，水、电解质平衡，贫血，出血，DIC，各脏器特别是心、肝、肾正常功能的维持，各种感染及各种化疗药物毒性反应的防治。
同种异体造血干细胞移植适用于难治性及复发性病例，宜在CR后进行移植。2。ALL化疗 包括诱导缓解治疗、缓解后巩固治疗、CNSL预防性治疗、再诱导治疗、维持和定期强化治疗。
(1)白血病的缓解标准是： ①完全缓解(CR)： A。临床无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现。 B血象：血红蛋白＞90g/L，白细胞正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板＞100×109/L。
C。骨髓象：原始细胞加早幼阶段细胞(或幼稚细胞)＜5%，红细胞系统及巨核细胞系统正常。 ②部分缓解：临床、血象及骨髓象3项中有1或2项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞＜20%。
③未缓解：临床、血象及骨髓象三项均未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞＞20%，其中包括无效者。(2)缓解治疗：此阶段治疗目的是在白血病细胞还没产生耐药前，用化疗的方法迅速最大限度去杀伤白血病细胞，恢复骨髓正常造血功能同时避免发生致命的化疗药物毒性反应及感染。
通常用几种药物联合化疗能杀死99%的白血病细胞，恶性细胞从1012减少至108，使骨髓中原幼淋＜5%即达到CR。小儿ALL的诱导缓解治疗中应用2种药物VP使90%以上小儿获CR，加L-ASP，CR率仅稍有提高。
在高危小儿ALL治疗中用四、五种药联合化疗，CR率虽然不增加，并且增加了药物毒性带来的风险，但主要的是减少复发，提高长期EFS率。 此阶段支持治疗是保证强化疗顺利进行的关键，需合理输注红细胞、血小板和非格司亭(G-CSF)。
预防和治疗感染，使病人能安全度过骨髓抑制期。 ALL诱导缓解治疗首选国内外常用的标准方案VDLP方案：即长春新碱(VCR)1。5mg/m2，每周1次×4次;柔红霉素(DNR)30mg/m2，每周1次，共2～3次(HR-ALL用3次，SR-ALL用2次);门冬酰胺酶(L-Asparaginase，L-ASP)6000～10000U/m2。
隔天1次，共6～8次(HR-ALL用8次，SR-ALL用6次);泼尼松(Prednisone)每天60mg/m2。分3次口服，共28天，减停7天。95%病人在28～35天时能达完全缓解(CR)。
白血病达缓解后如没有进一步的治疗，剩下108白血病细胞将增殖，导致复发。 在CR后进一步减少残留白血病细胞的治疗包括巩固治疗、维持治疗及中枢神经系统预防性治疗。(3)缓解后巩固治疗：巩固治疗或后期强化疗指在CR后立即进行几个疗程的强烈化疗。
早期强化疗在用哪些药物联合巩固、强度上各治疗组尚无统一的方案。 BFM治疗组在维持治疗早期再重复诱导缓解方案VDLP。 美国SJCRH则用替尼泊苷和阿糖胞苷(Ara-C)改进了高危型ALL的预后。
推荐用CAT方案，环磷酰胺(CTX)800～1000/m2第1天，阿糖胞苷(Ara-C)每天100mg/m2×7天，2次/d(每12个小时1次)，皮下注射，硫鸟嘌呤(6-TG)或巯嘌呤(6-MP)，每天75mg/m2，晚间顿服×7天;HR-ALL时可采用中、大剂量阿糖胞苷(Ara-C)，1～2g/m2，每12个小时1次×(4～6)次，环磷酰胺(CTX)和巯嘌呤(6-MP)同上。
(4)CNSL及其他髓外白血病预防：由于体内存在“血-脑脊液屏障”和“血睾屏障”等白血病细胞的天然药物性庇护所，髓外白血病的复发直接影响白血病的存活时间，导致全身复发，因此庇护所预防性治疗日益受重视，若不进行庇护所预防，有40%的小儿ALL在CR后3年内发生CNSL，CNSL占小儿ALL复发的75%。
男孩7。7%发生睾丸白血病。CNSL发生是因为中枢神经系统是白血病细胞的庇护所，往往微量白血病细胞在诊断ALL时已潜入，由于血脑屏障的存在，常用的化疗药物如长春新碱(VCR)、柔红霉素(DNR)、阿糖胞苷(Ara-C)、环磷酰胺(CTX)、门冬酰胺酶(L-ASP)等不易透过血脑屏障杀灭脑脊液中的白血病细胞，而往往在脑膜上增殖并发生CNSL，继而导致骨髓及其他髓外复发。
因此庇护所预防性治疗十分重要，应从化疗之初就开始并贯穿整个维持治疗。主要措施： ①采用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)增加血液和脑脊液中的药物浓度，可有效预防CNSL及睾丸白血病的发生。
诱导治疗开始后2～5天起每周鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)、地塞米松(DX)“三联”化疗1次，共5～6次，以后每3个月1次至治疗结束。 甲氨蝶呤(MTX)剂量为12。
5mg/m2(最大12。5mg);阿糖胞苷(Ara-C)1mg/kg(最大50mg);地塞米松(DX)0～2岁为2。5mg，＞2岁5mg。 ②全身化疗药物中采用脑脊液浓度较高药物如依托泊苷(VPl6)和IDA。
门冬酰胺酶(L-ASP)虽然不能直接通过血脑屏障，但也可减少脑脊液中门冬酰胺水平而起到杀死脑脊液白血病细胞作用。 ③鞘内化疗：鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)和(或)阿糖胞苷(Ara-C)对预防和治疗CNSL有肯定的疗效,目前多主张按年龄的三联鞘注给药。
大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)在巩固治疗休疗结束后开始，每隔10～15天1次，用3次，以后每3个月1次，高危(HR-ALL)共用6～9次，低危(LR-ALL)共用4～6次。 每次甲氨蝶呤(MTX)剂量为3000mg/m2，1/6静脉推注15min(不超过500mg)，余量于24h内均匀滴入。
在推注后30～120min鞘内注入“三联”化疗。于治疗起第37小时用四氢叶酸钙(CF)151mg/m2共6～8次，首剂静注，以后可改每6小时1次口服。 有条件者检测血浆MTX浓度(＜0。
1mol/L为无毒性浓度)，以调整四氢叶酸钙(CF)应用的次数和剂量。若44h时＜1mol，68h时＜0。1mol，则CIF用6次即可，否则要延长并增加解救剂量。预防毒性措施包括水化碱化，化疗前3天起口服碳酸氢钠0。
5～1。0g，3次/d，化疗当天起用5%碳酸氢钠5ml/kg静滴，每天补液1/5张含钠溶液3000ml/m2，24h内均匀滴入，共4天。 用药前肝、肾功能必须正常。 ④颅脑放疗：放疗对小儿智力、生长发育的影响越来越多地引起人们的关注，因此目前大部分治疗组主张放弃颅脑放疗作为中枢神经系统预防治疗，在整个化疗过程中每2个月1次鞘注或大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)静注及同时鞘注。
只对有CNSL发生高危因素的患儿进行颅脑放疗，而且放疗剂量由24Gy减至18Gy。 (5)再诱导治疗：一般在第3次大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX) 四氢叶酸钙(CF)10～14天起，HR-ALL的早期强化治疗分2个阶段，第1阶段用VDLP，与诱导治疗的不同之处是柔红霉素(DNR)和长春新碱(VCR)每周1次共2次，泼尼松剂量每天45mg/m2共14天，逐渐减量，7天内停药，口服。
第2阶段用依托泊苷(VP-16)每次200mg/m2，阿糖胞苷(Ara-C)每次300mg/m2，每3天1次，共3次，静滴。SR-ALL的早期强化只用VDLP。(6)维持治疗和定期强化治疗：如果在诱导缓解及CNSL预防后不再化疗，几周至几个月内，白血病就会复发。
维持治疗目的是进一步减少白血病细胞。主要用药硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)，间断加用长春新碱(VCR)和泼尼松。这种治疗对60%～80%的标危ALL均有效并能很好地耐受。
硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)的强度对治疗是否能成功很重要，化疗中低的累计剂量伴随一个高复发率。 在维持治疗中，白细胞计数控制在小于3。5×109/L的ALL复发少于白细胞高者。
口服化疗药物的生物利用度有很大不同，这可能是导致失败的原因。口服标准剂量硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)后，血药浓度可有6～20倍之差。因此对每个个体进行血药浓度特别是细胞内药物浓度监测来调整硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)剂量很有必要。
硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)生物利用度通过药时动力，因此晚上服药比早上好。对维持治疗中每隔4～12周加长春新碱(VCR)和VP有争论。北京儿童医院主张每隔4周加用这些药。
后期强化治疗：许多治疗组主张在维持治疗早期加上再诱导缓解强化治疗，如BFM加上VDLP及硫嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷(Ara-C)和环磷酰胺(CTX)。 CCG用VALD，SJCRH则用替尼泊苷和阿糖胞苷(Ara-C)。
维持治疗时间：维持治疗需要多长时间是个有争议的问题。多数的ALL在临床CR一年内MRD阳性，第2年仍有许多病人呈现阳性。理论上讲治疗应继续直至铲除所有白血病细胞。为此所需时间无疑对每个病人都不同。
一般总治疗时间2～3。5年。甲氨蝶呤(MTX)肌注20～30mg/m2，每周1次，共3周，同时巯嘌呤(6-MP)每天75mg/m2，共21天，口服;后接长春新碱(VCR)1。
5mg/m2次，泼尼松剂量每天45mg/m2，共7天;如此每4周1个周期，周而复始，并根据个体外周血白细胞计数调整甲氨蝶呤(MTX)和巯嘌呤(6-MP)剂量，使白细胞计数维持在(2。 8～3。
0)×109/L。HR-ALL患儿每12个月用VDLP一疗程(同再诱导第一阶段)作为强化治疗。SR-ALL总治疗期限男孩为3年，女孩2。5年;HR-ALL则各延长6～12个月。(7)CNSL治疗：按剂量“三联”鞘注化疗8次，隔天1次至脑脊液中肿瘤细胞消失(一般鞘注2～3次后脑脊液大多转阴)，以后每周2次至总共8次。
如CNSL发生在骨髓CR期，则需在脑脊液转阴后增加1次全身强化治疗，以避免CNSL后全身复发，然后做全颅放疗(60Co或直线加速器)治疗，总剂量为18Gy，分成15次照射，对已有足够身高的大年龄患儿同时做全脊髓放疗，对小年龄患儿则在全颅放疗的同时增加鞘内化疗每周1次共2次。
如起病时已有CNSL，则在再诱导治疗结束后做全颅、全脊髓放疗。放疗后每8周鞘注“三联”1次，直至终止治疗。[收起]
