耐喹诺酮类药物的分子机制是如何产生的？

    自1962年Lesher等发现了萘啶酸以来，已有四代喹诺酮类抗菌药上市，但只有第三代、第四代喹诺酮类抗菌药具有抗分枝杆菌活性，常用的是左氧氟沙星，偶用莫西沙星、司帕沙星。
  喹诺酮类药物是作用于结核菌DNA旋转酶的A亚单位，抑制DNA旋转酶的活性，使超螺旋结构松弛，双链不能被部分地拆开，DNA复制停止，导致菌细胞死亡。  研究表明结核分枝杆菌获得性耐喹诺酮主要是其DNA 旋转酶的A亚单位或B亚单位基因突变所致，gyrA突变导致高度耐喹诺酮，而gyrB突变导致低度耐药，但也不排除细胞壁渗透性下降引起耐药的可能性。
  现有的喹诺酮药物具有相同的抗菌作用机制，因而它们之间有交叉耐药性。DNA旋转酶A亚单位67〜106位氨基酸保守区被认为是喹诺酮类药物的作用位点，目前报道的细菌（如结核分枝杆菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌和空肠弯曲杆菌等）耐喹诺酮基因突变几乎都位于该区域。
    因此，该区域被称为喹诺酮耐药决定区，突变率为75%〜94%。随着喹诺酮类药物的广泛应用，耐药菌日益增多。临床应用要防止过度使用。[收起]