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2005-01-29 23:39:47
哮喘管理新高度：力求达到哮喘完全控制
全球哮喘防治创议(GINA)执行委员会主席 Tim Clark教授...[展开]
哮喘管理新高度：力求达到哮喘完全控制
全球哮喘防治创议(GINA)执行委员会主席 Tim Clark教授
21世纪用于哮喘控制的治疗方法已经发生了革命性变化，作为哮喘患者最常就诊的基层医疗机构的医师对此了解有多少呢？
编者按 哮喘是全球最常见的慢性疾病之一。
最近几十年，在全世界范围内，无论是儿童还是成人，哮喘的发病率和死亡率均在不断上升。在中国，随着城市化的发展，哮喘将越来越成为一个严重问题。在全球哮喘防治创议指南（ＧＩＮＡ）推行已近１０年的今天，达到ＧＩＮＡ指南哮喘控制目标的患者仅有５％１。
最新由ＧＩＮＡ委员会出版的“全球哮喘负担”报告中的数据显示２，中国哮喘死亡率一直居高不下，达３６．７例死亡／１０万哮喘患者，为全世界之首。 随着ＧＩＮＡ阶梯治疗方案的不断推广，很多呼吸专科医师已经逐步熟练掌握这种方法，使其诊治病人从哮喘治疗巨大进步中不断获益。
但是，作为哮喘患者最常就诊的基层医疗机构医师，如何在临床实践中推广应用哮喘研究的最新成果，使那些尚未受益的病人也同样受益呢？也许，最为重要的是，更新哮喘控制观念：哮喘控制不只是控制症状，达到对疾病的完全控制才是治疗的真正目标。
多数人都认为“达到哮喘控制”是正确的目标，但不同的人对哮喘控制的理解各不相同。多年以来，哮喘治疗疗效都以单项疗效指标作为评估标准，例如哮喘症状、肺功能、哮喘加重率、炎症标志物，以及是否需要使用救急药物等。
在医院里，医师在治疗哮喘时根据病人的病情严重程度进行对症治疗。
但越来越多的证据表明，所有这些评估指标在单独使用时，都不能明确显示哮喘疾病的控制情况。在评估治疗是否适度以及疾病是否得到良好控制方面，病人的判断并不比医师更好。
近期的调查显示，在持续存在严重哮喘症状的病人中，三分之一到半数的病人误认为他们的哮喘得到了控制１，３。 很明显，多数病人对哮喘控制能够和应该达到水平的期望值都过低。
为什么对达到哮喘疾病控制如此难以把握呢？为什么哮喘仍然对病人的日常生活有那么严重的影响，以至于相当多的病人因为哮喘而需要住院或急诊治疗呢？哮喘病人和哮喘治疗医师如今是否已经把达到哮喘完全控制作为现实的追求目标？
ＧＩＮＡ确定了哮喘控制目标
１９９５年版的全球哮喘防治创议（ＧＩＮＡ）指南就已经指出：“哮喘治疗的目标应当是达到对疾病的控制”，他们确定了一些指标组合，通过这些指标可评估哮喘是否得到控制４：
◆最少的（理想，无）哮喘症状，包括夜间症状；
◆最少的（不常有的）哮喘发作（加重）；
◆无急诊就医；
◆最少（或无）需用救急缓解用短效 β２激动剂；
◆无活动受限，包括运动；
◆ＰＥＦ变异率＜２０％；
◆（接近）正常ＰＥＦ；
◆最少的（或无）药物副作用。
ＧＩＮＡ建议哮喘治疗用药应当根据疾病严重程度而逐渐加量，直至达到哮喘控制的目标。但是，我们在日常临床治疗哮喘病人时是否遵循了ＧＩＮＡ的推荐，采取了相应的治疗手段，达到了ＧＩＮＡ的目标？
哮喘疾病的控制：当前状况如何？
对上面这个问题的答案令人失望。
在过去的几年中，全球范围内进行的一系列调查，研究了目前的哮喘控制水平。３个大洲１６个国家的８５００多例哮喘病人参加了调查，包括美国、中国、法国、瑞典、意大和马来西亚等国家。
调查结果表明１，３，５，无论是世界的哪个地方，目前情况都相似：症状未得到控制；日常活动受到限制；非预约就诊或急诊就诊率高（图１）。 能够控制哮喘病因即慢性气道炎症的吸入性皮质激素的使用率非常低：美国为３５％，欧洲为４１％，亚太地区低于１５％。
在中国，仅有６％的哮喘患者使用吸入性皮质激素治疗哮喘３，６。这才是导致目前哮喘控制情况普遍不佳的真正原因。
由于哮喘得不到很好的控制，哮喘病人的日常工作及生活受到了严重影响１，６（图２）。
总体上，达到ＧＩＮＡ指南哮喘控制目标的病人不足５％１。
芬兰的成功经验
然而，也有成功的例子。例如，在芬兰，１９９４年开始了一个为期１０年的计划，目前已经持续稳定地降低了哮喘的发病率７，降低的幅度有显著意义。
从１９９４年到２０００年，芬兰使用哮喘药物的人数增加了４２％，单用吸入性激素或联用长效β２激动剂的病人数增加了７５％。
药物治疗的改进使芬兰哮喘病人住院的天数减少了３５％，每例病人治疗哮喘的总费用降低了１０％～２０％。
既然芬兰可以取得这样的进步，那么我们是否也可以达到对病人和医务人员来说都有显著意义的哮喘控制水平？通过采纳合理的治疗策略，我们是否也能获得更好的结果呢？
是改变哮喘治疗模式的时候了
获得哮喘的最佳控制（ＧＯＡＬ）研究为这些问题提供了答案。
ＧＯＡＬ研究是一项为期１２个月，分层、随机、双盲、平行对照的研究。该研究的目的是确定能够达到ＧＩＮＡ／ＮＩＨ指南定义的哮喘控制标准的哮喘病人比例（图３）。
力求达到“哮喘完全控制”，并且确定达到哮喘完全控制的最佳方法。
可以预见，透过ＧＯＡＬ研究的结果，能提高我们对不同哮喘严重程度病人的治疗标准和期望值。
如果把达到哮喘疾病控制作为治疗的基准点，而不是以疾病严重程度作为基准点，将有助于我们简化对哮喘病人的评估、治疗和监测。
这对日常工作及生活受到哮喘严重影响的病人具有非凡的意义。
ＧＯＡＬ研究：哮喘研究史上的里程碑
在２０００年，开始了一项大规模的研究，即获得哮喘的最佳控制（ＧＯＡＬ），这项研究的目的是检验ＧＩＮＡ／ＮＩＨ指南的哮喘控制目标是否能够达到。
全球６个大洲４４个国家３２６个中心的研究者筛查了哮喘病人，并根据前６个月中使用吸入皮质激素的情况将病人分为３层：
◆第１层：未使用皮质激素
◆第２层：使用≤５００ μｇ倍氯米松或等效剂量的皮质激素
◆第３层：使用＞５００ μｇ～≤１０００ μｇ倍氯米松或等效剂量的皮质激素
对于每层病人，主要研究目的是：确定达到“哮喘良好控制”病人的比例。
哮喘良好控制是一个根据ＧＩＮＡ／ＮＩＨ哮喘治疗目标确定的评估哮喘控制的复合指标。比较了病人使用舒利迭（沙美特罗＋氟替卡松）治疗与单用氟替卡松（ＦＰ）治疗时达到哮喘良好控制的比例（图３）。
次要研究目的是：确认首次达到“哮喘良好控制”时病人使用的吸入激素剂量。 比较了使用舒利迭与单用氟替卡松病人的吸入激素用量，确定每组病人达到 “哮喘良好控制”的时间。
该研究的目的还包括：
◆用舒利迭治疗与单用氟替卡松治疗的病人相比，达到 “哮喘完全控制”的病人比例；
◆用舒利迭治疗与单用氟替卡松治疗的病人相比，首次达到“哮喘完全控制”时病人使用吸入激素的剂量；
◆用舒利迭治疗与单用氟替卡松治疗的病人相比，力求达到哮喘完全控制对其他重要指标的影响，例如哮喘加重发生率和病人生活质量等；
◆使用（ＡＱＬＱ）问卷评估生活质量。
图３概括总结了基于ＧＩＮＡ／ＮＩＨ指南哮喘控制目标的 “哮喘良好控制”和“哮喘全面控制”的定义。
在为期４周的入组筛选期，病人仍使用他们原有治疗药物，这４周中每周评估１次哮喘控制情况。
如果在筛选期的４周时间里，至少有２周没有达到“哮喘良好控制”，则这些病人符合研究纳入标准，并被随机分组。 研究设计方案见图４和图５。
在第１阶段，符合第１层和第２层条件的病人被随机分组，分别接受舒利迭５０／１００或ＦＰ １００治疗，每日２次，疗程１２周。
在这一治疗阶段的最后８周，评估病人的哮喘控制情况，如果他们没有达到“哮喘完全控制”，治疗药物剂量增加到舒利迭５０／２５０ ｂｉｄ或ＦＰ ２５０ ｂｉｄ，再治疗１２周。 同样，最后８周评估哮喘控制情况，如果仍没有达到“哮喘完全控制”，则用药剂量再加大到最大剂量：舒利迭５０／５００ ｂｉｄ或ＦＰ ５００ ｂｉｄ，这是本研究中使用的最大药物剂量。
一旦病人达到“哮喘完全控制”或达到了研究中药物的最大使用剂量，病人就被转入研究的第２阶段，在这一阶段中，病人继续维持原有治疗剂量，直到５２周研究结束。
第３层病人的治疗时间过程与上述相似，但他们开始就用舒利迭５０／２５０ ｂｉｄ或ＦＰ ２５０ ｂｉｄ治疗。
根据哮喘控制的情况，只作一次治疗剂量调整，升级到舒利迭５０／５００ ｂｉｄ或ＦＰ ５００ ｂｉｄ。
第２阶段结束时，重新评估在第１阶段时没有达到“哮喘完全控制”病人的控制情况。
如果仍然没有达到“哮喘完全控制”，同这些病人将继续留在研究中，接受附加４周的开放治疗。这一治疗期间，无论随机分在哪个组的病人都转用舒利迭５０／５００治疗４周，并合用１０天的口服泼尼松（０．５ ｍｇ／ｋｇ，不超过６０ ｍｇ／ｋｇ）。
这一阶段研究的目的是评估病人所能够达到的最好哮喘控制水平。
ＧＯＡＬ研究中，共有３４２１例哮喘病人被随机分组接受治疗，各层人数和地理分布比较均衡。入组的病人都是没有达到ＧＩＮＡ哮喘控制目标的，原因有很多，最常见的是使用了救急用药物治疗?如短效β２激动剂，许多病人因为多个指标而未能达到控制目标。
但在按照ＧＩＮＡ定义哮喘控制标准被认为没有达到哮喘控制的病人中，如果仅按单一的指标去评估，则将有超过１／４（２８％）的病人被不正确地评估为达到了哮喘控制８。
哮喘管理新高度：
力求达到哮喘完全控制 指南定义的哮喘控制水平能够达到吗？
获得哮喘最佳控制（ＧＯＡＬ）研究组 ＧＩＮＡ科学委员会主席 Ｅｒｉｃ Ｄ． Ｂａｔｅｍａｎ等
（上接４月２９日２５版）
ＧＯＡＬ研究主要结果
一、指南定义的哮喘控制目标是可以达到的。
在ＧＯＡＬ研究中，使用的主要和次要研究终点是一个源于ＧＩＮＡ指南定义的哮喘控制目标（见表１）的复合哮喘评估标准，比ＧＩＮＡ指南定义的哮喘控制目标更为严格，这是在以前任何一项哮喘临床研究中从未用过的评估标准。
１．达到人数：ＧＯＡＬ研究结果显示，对于所有分层病人，在研究的第Ｉ阶段末达到哮喘良好控制和完全控制的病人的比例，沙美特罗／氟替卡松组均显著高于单用吸入激素?氟替卡松组。
哮喘良好控制：
在第１层，沙美特罗／氟替卡松组和氟替卡松组达到哮喘良好控制的比例分别为７１％和６５％?优势比（ＯＲ）为１．３２，９５％ＣＩ为１．０１～１．７３，Ｐ＝０．０３９
在第２层分别为６９％和５２％?ＯＲ为２．１３，９５％ ＣＩ为１．６５～２．７４；Ｐ＜ ０．００１
在第３层分别为５１％和３３％ ?ＯＲ为 ２．２５，９５％ ＣＩ为１．７５～２．９０，Ｐ＜ ０．００１。
哮喘完全控制?见图１：
在第１层，沙美特罗／氟替卡松组和氟替卡松组达到哮喘完全控制的病人分别为４２％和３１％ ?ＯＲ为１．７１；９５％ ＣＩ为１．３０～２．２４，Ｐ ＜０．００１；
第２层分别为３２％和２０％（?ＯＲ为２．０７，９５％ ＣＩ为１．５６～２．７６；Ｐ＜０．００１；
第３层分别为１９％和８％?ＯＲ为２．９０，９５％ ＣＩ为 １．９８～４．２６；Ｐ＜ ０．００１。
２．激素使用剂量：在每一分层，沙美特罗／氟替卡松组病人在吸入相同或更低剂量糖皮质激素的情况下，都较单用吸入激素有更大比例的病人达到了控制。如每日两次使用最低激素剂量的沙美特罗／氟替卡松５０／１００ μｇ与使用高达２５０ μｇ氟替卡松单一激素治疗相比，达到控制的病人数相似?图１，而激素使用剂量减少了６０％。
３．达到时间：达到第一个良好控制周或完全控制周的时间（第５周到第１２周哮喘控制评估期），沙美特罗／氟替卡松组比单一吸入激素?氟替卡松组达到控制的时间明显要快（所有分层Ｐ＜０．００２）。
对第２层，５０％病人达到第一个良好控制周的时间分别为：２周和７周。５０％病人达到第一个完全控制周的时间分别为：２１周和４５周。
４．附加４周开放治疗期，强化治疗（口服糖皮质激素与大剂量沙美特罗／氟替卡松联合）效果：在第Ｉ阶段未达到哮喘完全控制的病人，在第ＩＩ阶段末（４４～５２周）进行重新评估。
此时仍未达到哮喘完全控制的病人，进入４周开放治疗期，在此期间，所有病人，无论开始时随机情况如何，都给予口服泼尼松龙（０．５ ｍｇ／ｋｇ，最大剂量６０ ｍｇ／天，共１０天）及沙美特罗／氟替卡松５０／５００ μｇ，每日两次治疗４周。
沙美特罗／氟替卡松组和氟替卡松组各层均有一些病人达到良好甚至是完全控制。但增加的病人百分比有限，而且沙美特罗／氟替卡松组要低于单用吸入激素组，如第２层，４％和９％。显示沙美特罗／氟替卡松联合治疗，比单用吸入激素治疗更为高效，可以使病人得到接近最大的益处。
二、持续的治疗可达到并维持指南定义的哮喘控制水平，可以极大改善传统的哮喘疗效指标。
１．在维持治疗期（第ＩＩ阶段），沙美特罗／氟替卡松组较单用吸入激素组有更多的病人达到哮喘良好控制和完全控制，且具有显著差异：
达到哮喘良好控制病人的累计比例（在第ＩＩ阶段结束时）：
在第１层，沙美特罗／氟替卡松组为７８％，氟替卡松组为７０％ ?Ｐ＜０．００３；
在第２层，分别为７５％和６０％?Ｐ＜０．００１；
在第３层，分别为６２％和４７％?Ｐ＜ ０．００１。
达到哮喘完全控制的结果（在第ＩＩ阶段结束时）：
在第１层，沙美特罗／氟替卡松组为５０％，氟替卡松组为４０％ ?Ｐ＜０．００１；
在第２层，分别为４４％和２８％?Ｐ＜ ０．００１；
在第３层，分别为２９％和１６％?Ｐ＜ ０．００１。
２．大多数在第Ｉ阶段达到控制的病人至第ＩＩ阶段结束时仍然能维持哮喘良好／完全控制：
所有分层病人，沙美特罗／氟替卡松组７７％～８３％的病人及氟替卡松组７５％～７７％的病人，在第ＩＩ阶段仍然维持良好控制，维持哮喘完全控制的比例分别为６９％～７０％和６２％～７４％。
３．持续治疗对传统的哮喘疗效指标的影响：
对急性加重的影响
需要口服糖皮质激素和（或）住院或急诊治疗的平均年哮喘加重率在两个治疗组均降低，但是每一分层中沙美特罗／氟替卡松组的降低较单用吸入激素（氟替卡松）组更为显著?Ｐ≤０．００９ ?图２Ａ。
研究还发现，通过维持治疗期（第ＩＩ阶段）的持续治疗，两组的平均年哮喘加重率进一步降低，如第２层病人，其中沙美特罗／氟替卡松组降低到０．０８平均哮喘加重率／病人／年? 事实上消除了哮喘加重的发生?图２Ｂ。
对生活质量的影响
在本研究期间，两组病人的总体ＡＱＬＱ评分均得到改善，在５２周时，第２层和第３层沙美特罗／氟替卡松组的改善具有统计学显著意义。 达到接近最高平均ＡＱＬＱ总评分（≥６）的病人比例，如第２层病人，两组分别高达至６４％和５３％。
对ＦＥＶ１值的影响
沙美特罗／氟替卡松组更为显著地升高病人清晨用支气管扩张剂前平均ＦＥＶ１值。在第Ｉ阶段达到哮喘完全控制和良好控制的病人，至第ＩＩ阶段终点，ＦＥＶ１占预计值百分比分别达到９４％和８７％；与之相对，那些未达到良好控制的病人，ＦＥＶ１占预计值百分比为８２％。
持续治疗引起的不良事件和对尿皮质醇的影响
沙美特罗／氟替卡松组和氟替卡松组严重不良事件发生率分别为４％和３％，最常见的严重不良事件（不一定与治疗有关）为哮喘、肺炎，发生率均＜１％；最常见的不良事件为鼻咽炎、上呼吸道感染、鼻窦炎和流感。
总的与药物相关的不良事件发生率两组均为１０％。 最常见的药物相关不良事件包括口腔念珠菌感染、声嘶、咽喉痛。有皮质醇检测数据的亚组病人中（１９４例），在基线和５２周这两个时间点时皮质醇／肌酐比率的几何平均值 ?ｎｍｏｌ／ｍｍｏｌ，沙美特罗／氟替卡松组?１０２例为３．７４和３．０４，氟替卡松组?９２例为３．９２和２．８５。
在５２周时两组间无统计学显著差异（Ｐ＝０．３１８；９５％ ＣＩ为０．９２～１．３１）。对于那些接受了最大剂量糖皮质激素治疗?５００ μｇ，每日两次的病人，沙美特罗／氟替卡松组病人?８２例的几何平均值分别是３．７６ 和２．９０，氟替卡松组病人?８４例分别是３．８２和２．７３。
研究结束时，大多数病人?９２％在５２周时数据正常或偏高。
由于本研究样本量很大，入选病人的年龄、地理分布、种族和基线治疗的范围都很广，而且两个治疗组在盲期的顺应性均为８９％（使用≥８０％研究药物的病人比例，通过药物吸入装置准纳器上计数器数据来评估），因此更有力地支持了将本研究的发现应用于日常的哮喘病人管理。
小 结
获得哮喘最佳控制（ＧＯＡＬ）研究表明：
●采用沙美特罗／氟替卡松复方制剂，大多数未达到哮喘控制的病人能够达到指南定义的哮喘控制。
●无论先前使用的吸入糖皮质激素剂量如何，对于未达到控制的哮喘病人，都应该推荐沙美特罗／氟替卡松复方制剂。
●与单用吸入激素?氟替卡松治疗相比，沙美特罗／氟替卡松使更多的病人、以更快的速度和更低的吸入糖皮质激素剂量，达到持续的哮喘控制。使大多数病人事实上消除了哮喘加重，获得接近正常的生活质量。
●即使那些没有达到这样高水平控制的病人，也可得到明显益处。
（ＧＯＡＬ研究全文已在今年１０月１５日发表于Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００４，１７０：８３６－８４４）
表１ ＧＩＮＡ／ＮＩＨ定义的哮喘控制目标
GINA/NIH目标 完全控制 良好控制
每周，以下所有指标 每周，≥２项
日间症状 最少（理想是无） 无 ≤２天症状评分＞１
急救β２受体激动剂使用 最少（理想是无） 无 使用≤２天和≤４次/周
晨间ＰＥＦ 接近正常 ≥８０％预计值，每天 ≥８０％预计值，每天
及以下所有指标
夜间憋醒 最少（理想是无） 无 无
急性加重 最少（很少有） 无 无
急诊就医 无 无 无
治疗相关不良事件 很少 没有因为发生不良事件而改变哮喘用药 没有因为发生不良事件而改变哮喘用药
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