风湿免疫病患者妊娠期如何选用抗风湿药？

    对风湿免疫病患者妊娠期的处理关系到母婴安全和原发病的控制，并且 存在妊娠造成的药动学改变，因此妊娠期用药存在特殊性。美国食品与药物管理局（FDA)根据药物对胎儿的危害性，将其分为以 下5类。
  A:在设对照组的研究中未见到药物对人类胎儿产生危害的迹象，该类药 物对胎儿的影响甚微。  B:在动物研究中未见到药物对胎儿的不良影响但并未进行人类的对照研 究，或在动物研究中发现药物有副作用，但这些副作用并未在设对照的人类  研究中得到证实。
  C:动物研究证明药物对胎儿有危害性但尚无设对照的人类研究，或尚未 对人类及动物进行研究。本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危  害之后，方可使用。  D:有明确证据显示药物对人类胎儿有危害性，但尽管如此孕妇用药后绝 对有益（例如用该药来挽救孕妇的生命，或治疗用其他较安全的药物无效的  严重疾病)。
  X:对动物和人类的药物研究或人类用药的经验表明药物对胎儿有危害，  而且孕妇应用这类药物无益，因此禁用于妊娠或可能怀孕的患者。  1。 非甾体类抗炎药（NSAIDs)用C0X-2缺失小鼠进行的研究显示，  存在排卵、受精、植人和蜕膜化繁殖障碍。
  受精之后COX-2也在胚胎着床中 发挥了作用。女性长时间使用NSAIDs可能损害生育能力。NSAIDs因抑制前列腺素合成，会抑制宫缩。由于NSAIDs可使胎儿动脉  导管提前关闭，导致胎儿肺动脉高压，不能用于妊娠晚期。
    因此尽管多数传 统NSAIDs属于FDA的B类药，C0X-2抑制剂多属于C类药，但妊娠期仍  需慎用。尤其妊娠晚期禁用一切NSAIDs。哺乳期妇女亦应列为相对禁忌，以 避免NSAIDs可能对胎儿、新生儿产生不利影响。
  2。 糖皮质激素妊娠分级C; D (如在妊娠早期用药)。  妊娠期间糖皮质激素是防治风湿免疫疾病病情活动和恶化的主要药物。 泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松通过胎盘时被转化为灭活形式（而地塞米松、  倍他米松则几乎完全通过胎盘并对胎儿起作用），避免了对胎儿的影响。
  因此 小剂量泼尼松对胎儿是安全的，但大剂量泼尼松仍可能对胎儿生长和发育造成影响。  由于可增加唇腭裂风险，孕初3个月应避免使用高剂量（1  ~ 2mg/kg 泼尼松等效量）糖皮质激素。
  而若胎儿需要治疗，则应该选用地塞米松或倍他米松，但胎儿时期大剂 量重复给药可能造成胎儿生长迟缓以及对精神发展的影响。母乳中含有极少量泼尼松和泼尼松龙，flB用期间进行母乳喂养是安全的。   并且于用药后4小时内避免母乳喂养对婴儿影响最小。
  1。 羟氯喹妊娠分级C。目前尚无对生殖能力产生不良影响的报道。由于羟氯喹半衰期长，停药 后立即妊娠并不能避免胎儿对药物的暴露；羟氯喹可穿过胎盘，但在妊娠期  继续使用羟氯喹的患者中尚未见不良影响或致畸作用。
  若怀孕时已在使用羟 氯喹可继续使用，因为停药可能会导致病情活动，将对母体和胎儿更加不利。  羟氯喹以低浓度进人乳汁，但有研究显示哺乳期服用羟氯喹未造成新生 儿不良反应。美国儿科学会认为服用该药时可以哺乳。
  2。 柳氮磺吡啶（SASP/SSZ)妊娠分级B; D (如在临近分娩时使用)。目前尚无女性患者服用SSZ导致生殖能力下降的报道，但SSZ可引起男性不育，男性患者可出现精子减少，停药2~3个月后可恢复正常。
    SSZ和磺胺吡啶可通过胎盘，胎儿的药物浓度与母体浓度相同，但SSZ 似乎不会使胎儿发育异常或导致自发性流产，对妊娠期或有生育计划的女性  风湿病患者较为安全。磺胺吡啶可分泌至乳汁，曾有小儿出血性腹泻的报道，因此美国儿科协 会认为SSZ应慎用于哺乳期妇女。
  5•甲氨蝶呤（MTX )妊娠分级X。  MTX会导致可逆性男性不育，但对女性生育能力不会产生不利影响。 MTX有造成胎儿发育异常的毒性作用，包括氨基蝶呤综合征、流产和  早产。
  因MTX的致畸作用，育龄妇女使用MTX期间应进行避孕。无论男  女，在试图生育时至少应提前3个月停用MTX。妊娠前开始补充叶酸也很 有必要。  即使小剂量MTX也会分泌至乳汁中，因此MTX在哺乳期也禁用。
  1。 来氟米特妊娠分级X。育龄期妇女应当在应用可靠避孕措施后才可开始服用来氟米特。因其显 著的致畸和致胚胎死亡作用，妊娠是其绝对禁忌证。来氟米特的活性代谢产  物可能在体内存留数年，因此服用来氟米特的女性计划怀孕时应当测定其产 物A77 1726水平，必须两次间隔时间大于14天的检测均在0。
    02mg/L以下 后，再等3个月经周期以确保安全。若浓度超过0。02mg/L需口服考来烯胺 (8g，每天3次，共11天）后再测定A77 1726水平。来氟米特的乳汁分泌情况尚不清楚，哺乳期女性不应服用来氟米特。
  7。 硫唑嘌呤妊娠分级D。动物研究中观察到该药的致畸作用。  早期有研究提示孕妇服用硫唑嘌呤 会导致胎儿宫内发育迟缓，新生儿淋巴细胞减少和免疫抑制，但随访资料表  明，出生前曾暴露于硫唑嘌呤的儿童发育正常。
  有报道称部分妊娠期服用过 硫唑嘌呤的孕妇所产下的新生儿有白细胞减少和（或）血小板减少。有研究 表明服用硫唑嘌呤l〇〇mg/d对胎儿并无明确不良影响。  因此若妊娠妇女确实 需要硫唑嘌呤治疗控制病情活动，可以谨慎使用。
  已证实哺乳期妇女服用硫唑嘌呤后母乳中可测得其代谢产物，因此服药 期间不应哺乳。8。 环孢素妊娠分级C。环孢素能通过胎盘。虽移植后患者的资料显示使用环孢素并不增加妊娠 风险和畸胎率，但证据不充分。
  因此妊娠期是否使用环孢素应仔细权衡利弊  后决定。  推荐仅用于对胎儿潜在益处大于潜在危险时。该药物可分泌于乳汁中，正在用药者不宜哺乳。9。 环磷酰胺妊娠分级D。环磷酰胺对男性和女性的性腺抑制已被证实。
  使用环磷酰胺后发生持续  性闭经的风险是11% ~ 59%。卵巢早衰的风险随年龄和环磷酰胺累积量的增 加而增加。接受环磷酰胺治疗的男性患者也会出现无精子或严重的精子减少。   环磷酰胺可引起胎儿畸形，妊娠期和哺乳期避免使用。
  10。 吗替麦考酚酯妊娠分级C。动物实验表明母体在治疗剂量或低于毒性剂量下具有胎儿致畸作用。移 植患者妊娠期使用吗替麦考酚酯也有个别不良妊娠的报道。因此应避免用于孕妇。哺乳期也建议避免使用。11。
   沙利度胺妊娠分级X。  沙利度胺在20世纪50年代曾因用于孕期止吐发现其严重的致畸作用。 因此妊娠期妇女禁用。12。 四环素类妊娠分级：多西环素D,米诺环素D。四环素类药物目前用于风湿性疾病的主要包括多西环素及米诺环素。
  妊 娠期妇女使用这类药物后，出生的幼儿乳牙可出现荧光、变色、牙釉质发育  不全，畸形和生长抑制。  因此妊娠期应避免使用。13。 雷公藤妊娠分级：无。雷公藤会影响女性卵巢功能。
  育龄妇女服用雷公藤2 ~ 3个月即可出现月 经紊乱、月经量减少，服用半年后超过一半患者闭经。孕妇应禁用。因药物可从乳汁中排出，会影响婴儿，所以哺乳期不可 服用。7。 大剂量静脉免疫球蛋白妊娠分级：无。
    大剂量静脉免疫球蛋白在对抗抗体方面有一定作用。其对动物胚胎无明 确致畸作用，目前也无对人类致畸的报道，妊娠期间如发生危及生命的病情  变化如重症SLE、炎症性肌病、系统性血管炎，大剂量静脉免疫球蛋白仍不  失为相对安全的选择。
  8。 肿瘤坏死因子a抑制剂（TNFkx抑制剂）妊娠分级：英夫利昔单抗B〇 在大鼠、家兔和小鼠中进行的发育毒性研究并未发现TNF-a抑制剂与母体毒性和胚胎毒性相关，也没有发现TNF-a抑制剂有任何致畸作用。
    但已发  表的这些药物对人类妊娠影响的信息极少，大部分仅为单个病案报告、回顾 性调查和非对照研究。采用英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗治疗的少 量孕妇的非对照观察数据显示，患病孕妇的活产、流产、治疗性种植妊娠率  均与同种族年龄相匹配的健康女性相近。
  推荐仅在确需应用抗TNF-a药物治 疗时才用于孕妇。  由于人乳中是否含有TNF-a抑制剂以及这种乳汁被吸咣后是否被机体吸  收等问题尚未明确，故TNF-a抑制剂不应用于哺乳期妇女。
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