20世纪70年代，德裔美国科学家Jaenisch与 Mintz合作，首先利用显微操作技术将猿猴病毒40(simian virus 40,SV40)DNA注入小鼠囊胚中，发现外源的SV40 DNA可转入体细胞，得到转基因嵌合小鼠，但外源DNA并没有进入生殖细胞系，不能传入子代。1980年，Gordon等报道用显微注射法将外源DNA直接注射入小鼠受精卵的雄原核里，再将其受精卵植入假孕小鼠输卵管内，得到新生小鼠；然后用分子生物学方法，即如基因组DNA的 PCR、Southern blotting等。从所得到的新生鼠中筛选出基因组中整合有转基因的小鼠。从此，建立了用显微注射法制备转基因动物的基本方法，广泛应用至今。1982年，Palmiter等首先尝试用DNA工程技术构建质粒载体，表达大鼠的生长激素。用显微注射技术成功得到表型明显的个体超大的“超级小鼠”(super mouse)。这是人类创造的第一个人工设计的转基因动物，其成就极大地推动了转基因动物技术的发展和应用。随后，显微注射转基因技术得到不断地发展和成熟，广泛地用于小鼠、大鼠、家兔、牛、羊、猪等动物的转基因研制。以后又出现了许多其他的转基因技术，如病毒载体法、胚胎干细胞，即embryonic stem cells,ES细胞。移植法、精子介导法和核移植法等，这些转基因技术都是基于传统的显微操作技术。
  用受精卵原核注射方法得到的第一代转基因小鼠称为首建鼠，即founder)。由于FVB和DBA杂交的第一代FVB/DBA F1的受精卵雄原核明显，早期转基因小鼠大多使用FVB/DBA F1的受精卵，因此，转基因小鼠的背景为杂合的。为了得到某个品系的纯背景的转基因小鼠，随后需要进一步将该首建鼠与某个品系，即如C57BL/6。回交，培育出遗传学背景稳定清晰的小鼠品系。作为医学研究的人类疾病动物模型，可以与野生型小鼠比较，“客观地”观察其外源基因表达的规律和其表达产物蛋白质对小鼠的生长发育和生理活动的影响。
  利用转基因技术建立人类疾病动物模型和其他方法相比具有许多优点：遗传物质改变明确、遗传背景清楚、建立的模型更自然更接近人类疾病；技术成熟、操作简便、周期短；建立的转基因动物模型不需要特殊的饲养条件即可保持疾病症状，按照孟德尔规律代代相传，维持费用相对较低等。但是，由于转基因方法和技术上的原因，目前转基因动物模型仍存在一定的问题：有时转基因动物模型缺乏典型的类似人类疾病的症状；外源基因插入宿主基因组可能引起插入突变，破坏宿主基因组基因产生异常，甚至导致转基因动物的不育和死亡；致病基因从早期胚胎就开始表达，可导致疾病症状严重，易早死；外源基因在宿主动物染色体上整合的拷贝数不等和DNA插入的随机性，基因表达受周围基因的影响，导致单位拷贝的外源基因表达水平不均一；每一只首建鼠转基因的表达都是不一样的，这给外源基因表达和控制带来困难；外源基因在宿主染色体上的部分整合导致外源基因不表达，不出现预期症状或与预期结果不符合；有时还会出现整合的外源基因遗传丢失，导致转基因动物模型症状不稳定等。