为什么苯乙双胍较二甲双胍容易引起乳酸酸中？

    上世纪五十年代，双胍类降糖药物问世，并很快被应用于2型糖尿病的治疗。50年来，它经历了大起大落。由于苯乙双胍致乳酸酸中毒的几率较大（既往研究证明大于1/500），双胍类降糖药物自应用于临床之日起，就似乎总被作为乳酸酸中毒的代名词。
  基于安全考虑，苯乙双胍相继被美国、英国等很多国家禁用，而二甲双胍也不幸被株连，长期被打入冷宫，无人问津。  然而近年来随着多个循证医学研究结果的揭晓，人们逐渐认识到二甲双胍具有多种其它降糖药物无法比拟的益处，且因为它与苯乙双胍存在结构及作用机制的不同，所致的乳酸酸中毒的几率远远低于苯乙双胍1。
  于是大家为其平反，开始重新认识二甲双胍，并将其广泛应用，使很多2型糖尿病患者受益匪浅。  但由于二甲双胍应用存在诸多禁忌症，并且可能导致乳酸酸中毒,使不少临床医生对其望而生畏，对其临床应用顾虑重重，甚至使不少原本可从二甲双胍治疗中获益的患者错失治疗良机。
  然而，二甲双胍能否增加乳酸酸中毒风险仍是一个备受争议的问题。笔者阅读大量相关文献，试图将二甲双胍与乳酸酸中毒的关系做一梳理。  
一、         乳酸的产生、代谢、排泄
葡萄糖在缺氧状态下进行糖酵解产生乳酸，乳酸可在肝脏及肾脏通过糖异生而转化为葡萄糖提供能量，此过程中所产生的氢离子可被机体血液缓冲系统中和及通过肾脏、肺脏排泄2。
  缺氧时乳酸产生增多或肝肾功能不全时对乳酸代谢、清除下降均可造成血乳酸浓度上升。  机体血液缓冲系统、肺脏、肾脏、细胞内外离子交换会将所产生的多余的酸中和、排泄掉，借以维持内环境的稳态。
  若乳酸生成过多超过了机体酸碱平衡代偿能力而使血PH值下降即发展为乳酸酸中毒3。
二、 二甲双胍对乳酸代谢的影响
二甲双胍的降糖机制目前尚不明了，机制之一可能为抑制肝脏糖异生，即抑制乳酸异生为葡萄糖，从而起到降糖作用。
    然而在这一过程中可致乳酸堆积，这可能是二甲双胍引起血乳酸水平上升进而发展为乳酸酸中毒的主要原因。然而有研究证实二甲双胍并不影响2型糖尿病患者体内乳酸的浓度4。Stumvoll等的研究也表明,二甲双胍虽可因抑制乳酸转变为葡萄糖而导致乳酸积聚,但同时也可促进乳酸氧化为CO2后排出体外,从而降低乳酸水平，两种作用相互抵消,不会造成乳酸酸中毒。
    
三、 二甲双胍的药代动力学
二甲双胍结构稳定，几乎不与白蛋白结合，主要以原形自肾脏排泄，不经肝脏代谢和胆道排泄，半衰期短，清除迅速，12小时即可排出约90%，血中二甲双胍浓度主要取决于肾功能状态。
  正常肾功能不会造成二甲双胍的蓄积，除非肾功能严重受损，否则二甲双胍在体内的排泄不会受到很大影响，药物发生蓄积的可能性很小5。   有研究证实，二甲双胍在肾脏的平均清除率为440。
  8ml/min，是肌酐清除率的3。5倍，应是二甲双胍不易在体内蓄积的原因。
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