幸***
2016-03-01 15:41:11
炎症哮喘的炎症是多种细胞及其释放的物质参与的慢性过程,与气道高反应性有关,但是炎症的剧烈程度与病情的关系尚不明确。炎症遍布于整个气管树,在软骨支气管尤其明显。很多细胞参与炎症的过程,但并不存在占主导地位的细胞,细胞间的相互作用也不甚清楚。 与炎症有关的炎症介质可能超过100种,每一种炎症介质都可能有多重效应,因此,要搞清楚单个...[展开]
炎症哮喘的炎症是多种细胞及其释放的物质参与的慢性过程,与气道高反应性有关,但是炎症的剧烈程度与病情的关系尚不明确。炎症遍布于整个气管树,在软骨支气管尤其明显。很多细胞参与炎症的过程,但并不存在占主导地位的细胞,细胞间的相互作用也不甚清楚。
与炎症有关的炎症介质可能超过100种,每一种炎症介质都可能有多重效应,因此,要搞清楚单个炎症介质在哮喘中所起的作用并不容易。 由于哮喘的发病过程涉及多种炎症,因此,阻断某一种介质似乎并不能起太大作用(目前已知的唯一一个例外是白三烯)。
目前,大部分研究仍集中于炎症的急性过程,对慢性化机制的研究有待深入。 结构细胞结构细胞数目庞大,它们释放出的炎症介质可能是驱动炎症的慢性过程的关键因素。 (1)上皮细胞:可感受环境的物理刺激,与空气污染物、病毒相互作用;可以释放多种炎症介质,是吸入糖皮质激素的潜在作用靶点。
(2)平滑肌细胞:释放的炎症介质与气道上皮细胞相似。 (3)成纤维细胞和肌成纤维细胞:产生胶原、蛋白多糖等细胞外基质成分,参与纤维化及气道重塑过程。 (4)内皮细胞:参与炎症细胞的招募。
(5)神经:可以释放促进炎症的神经肽类物质(neuropeptides),比如P物质。 炎症细胞(1)树突状细胞:是主要的抗原提呈细胞,摄取气道表面的抗原后迁徙至局部淋巴结,与调节T细胞相互作用后,最终使naiveT淋巴细胞分化为TH2细胞。
树突状细胞只有在IL-2、TNF-α等细胞因子存在的情况下,才具有促进TH1细胞应答的作用。 (2)T淋巴细胞:T淋巴细胞在哮喘的炎症过程中起到非常重要的作用。哮喘患者倾向于TH2细胞应答(而正常情况是以TH1细胞应答为主的)。
TH2细胞活性增强,部分原因是调节T细胞数量减少,而调节T细胞具有抑制TH2细胞的作用。 TH2细胞释放IL-4和IL-13,可增加B淋巴细胞产生IgE;释放IL-5,可促进嗜酸性粒细胞参与的炎症。
(3)肥大细胞:活检标本显示,肥大细胞聚集于气道平滑肌层;这种现象在正常人和嗜酸性咳嗽(eosinophiliccough)患者中并不存在。肥大细胞的激活机制包括高亲和度IgE受体介导的过敏反应,以及某些刺激因素(如渗透压改变、温度改变、烟雾)的直接作用。
人源化抗IgE抗体可以减轻哮喘症状、避免加重,这说明肥大细胞激活的主要机制是IgE介导的。激活的肥大细胞释放多种支气管收缩物质(如,组织胺、半胱胺酰白三烯、前列腺素D2),所以,肥大细胞是导致支气管收缩的重要起始因素。
肥大细胞在炎症的慢性过程中的作用尚不明确。 (4)巨噬细胞:可经低亲和力IgE受体(FcεRⅡ)途径被过敏原激活。 激活后,可释放多种炎症介质、细胞因子等,放大炎症反应。
(5)嗜酸性粒细胞:哮喘的特征性病理改变之一,就是嗜酸性粒细胞浸润。嗜酸性粒细胞可以释放碱性蛋白、氧自由基破坏上皮细胞;通过释放生长因子参与气道重构。 (6)中性粒细胞:在重症哮喘和吸烟的哮喘患者中,可见中性粒细胞在气道中浸润,并出现在痰液里。
中性粒细胞的作用尚不清楚,或许与糖皮质激素的应用有关。 炎症介质1、趋化因子:主要由上皮细胞产生,是招募炎症细胞的重要物质。上皮细胞释放的胸腺基质淋巴细胞生成素(thymicstromallymphopoietin,TSLP)可能是驱动其它吸引TH2细胞的趋化因子陆续释放的上游信号。
2、细胞因子:协调炎症过程,并决定炎症的程度。关键的细胞因子包括: (1)IL-4:TH2细胞分化的关键因子之一。 (2)IL-13:IgE生成必须的细胞因子之一。 (3)IL-5:嗜酸性粒细胞分化和存活必须的细胞因子之一。
(4)GM-CSF:延长嗜酸性粒细胞存活时间。 (5)IL-1β、TNF-α:放大炎症过程。 (6)IL-10、IL-12:具有抗炎活性,在哮喘患者中可能缺失。 3、半胱氨酰白三烯:主要由肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放,是促炎因子,并具有潜在的支气管收缩作用。
抑制半胱氨酰白三烯可以改善哮喘症状和肺功能。 4、组织胺:由肥大细胞释放,参与支气管收缩和炎症反应。 5、一氧化氮:由上皮细胞的诱导一氧化氮合酶生成,可导致血管扩张,具有潜在的支气管舒张作用。
此外,临床上可将呼出气中的一氧化氮浓度作为气道炎症的标志物进行监测。 6、前列腺素D2:主要由肥大细胞产生,可招募TH2细胞,并具有收缩支气管的作用。 气道改变慢性炎症反应对气道的靶细胞有多种效应,并导致哮喘特征性的病理生理改变,不过,慢性炎症与症状之间的关系仍未明确。
慢性炎症反应对气道造成的不可逆改变称为“气道重塑”(airwayremodeling),这种现象实际上是慢性炎症背景下气道的病理性修复的产物。 1、上皮细胞脱落:过敏原、病毒感染、化学物质(如臭氧等)均可导致上皮细胞脱落。
上皮细胞脱落是导致气道高反应性的重要原因。 2、黏液分泌亢进(mucushypersecretion):炎症渗出以及杯状细胞肥大、增生及黏膜下黏液腺增生所致。过多的黏液可以形成黏液栓,阻塞气道。
在实验模型中发现IL-4和IL-13可诱导黏液分泌增加。 3、基膜增厚:嗜酸性粒细胞释放促纤维化因子(fibrogenicfactors)引起Ⅲ型和Ⅴ型胶原沉积在正常基膜之下。 可作为嗜酸性炎症的标志物。
另外,上皮细胞表型也可能发生转变,有利于纤维化。 4、平滑肌: (1)气道平滑肌的收缩是可逆性气道缩窄的主要机制。炎症过程释放的物质中,有不少物质可导致平滑肌收缩,但是,体外实验并未发现哮喘患者的平滑肌对气管收缩物质的反应性有增加;平滑肌的收缩效应基本上可被支气管舒张药逆转。
慢性炎症有可能导致平滑肌β受体解耦联,因此,其对β激动药的反应性可能出现降低。另外,炎症介质可能改变了平滑肌的离子通道,进而改变了平滑肌膜的静息电位,从而引起平滑肌细胞的兴奋性变化。
(2)平滑肌肥大、增生是生长因子等炎症介质介导的,与气道壁增厚有关,可能与疾病严重度相关。 4、血管: (1)血管增生是血管内皮生长因子(VEGF)等物质介导的,可能与气道壁增厚有关。
(2)血管扩张、血流量增加,一方面有助于清除炎症介质,另一方面可能导致气道缩窄,因为支气管血流量可能是调节气道管腔内径的重要机制。运动诱发哮喘发作,可能就是因为血管扩张、血流量增加。 (3)渗出增加:在急性发作期间尤为重要。
由于炎症因子的作用,毛细血管后静脉的渗出增加,可导致气道壁水肿,严重者,渗出的血浆成分还会流入气道管腔内。 5、神经:炎症过程中产生的神经营养素(neurotrophins)可导致气道内感觉神经增生。
多种炎症产物可使感觉神经末梢敏化,引起咳嗽、胸闷等症状,并经神经反射引起支气管收缩、黏液分泌增加。 气道高反应性气道高反应性(airwayhyperresponsiveness,AHR)是指气道对各种刺激因素的过早或过强的收缩反应。
这些刺激因素既包括直接刺激物(如组织胺、乙酰甲胆碱),也包括间接刺激物(通过刺激肥大细胞或感觉神经)。气道高反应性与哮喘症状的频率有关。 导致气道高反应性的其机制包括: 1、炎症反应:这是导致气道高反应性的最重要机制。
2、上皮细胞脱落。上皮细胞损害导致气道高反应性的机制包括: (1)上皮屏障缺失,增加过敏原的穿透。 (2)丢失降解炎症介质的酶类 (3)丢失内皮源性舒张因子(epithelial-derivedrelaxantfactor)。
3、气道壁增厚:包括平滑肌的肥大、增生,血管增生、扩张,以及气道壁水肿等。 4、感觉神经敏化:炎症以及上皮细胞脱落导致感觉神经纤维暴露可增强感觉神经的敏感性,导致神经反射过度活动。
胆碱能神经元可通过M受体介导支气管收缩,并促进黏液分泌。 5、气道平滑肌过度收缩:平滑肌细胞肥大、增生参与其中。 急性发作机制1、吸入过敏原后,根据哮喘发作的时间,可分为速发型哮喘反应(IAR)、迟发型哮喘反应(LAR)和双相型哮喘反应(OAR)。
速发型哮喘反应几乎就在过敏原吸入的时候立即发生,10~30分钟达到高峰,2小时后逐步恢复正常。迟发型哮喘反应则在吸入过敏原后6小时开始发生,可以持续数天,而且临床症状重。 迟发型哮喘反应反映了慢性炎症过程。
2、上呼吸道病毒感染(尤其是呼吸道合胞病毒、鼻病毒)加重了下气道的急性或慢性炎症反应,可能导致较为持续的发作(数天~数周)。 夜间好发原因未能完全阐明。可能的原因有: 1、激素水平的昼夜节律变化。
2、神经张力的昼夜节律变化。 3、已有研究报告气道炎症在夜间加剧,可能是因为抗炎机制的昼夜节律变化。 内源性哮喘约10%的哮喘患者血清IgE浓度正常,对吸入性过敏原的皮肤试验也呈阴性反应,常常伴有鼻息肉,并可能对阿司匹林敏感。
这类找不到明确过敏原的哮喘被称为“内源性哮喘”(intrinsicasthma)或“非变应性哮喘”(nonatopicasthma)。 这种哮喘通常在成年期起病,并且程度更严重,持续性更强。
此类哮喘的机制尚未完全明确,来自痰液和支气管活检组织的免疫病理学研究提示它的炎症特点与变应性哮喘(atopicasthma)并无区别。新近的研究还发现此类哮喘患者的气道IgE生成是增加的,这说明内源性哮喘可能跟普通哮喘一样,都有相同的IgE介导的机制。
难治性哮喘机制尚不清楚。可能的原因有: 1、治疗依从性差。 2、很多难治性哮喘的患者在一开始起病时即表现出难治性,研究发现这类患者受累的气道更广泛,出现中性粒细胞浸润,结构改变更多。[收起]