枫糖尿病的病理生理是怎样的？

    枫糖尿病在哺乳类动物中，BCKD多酶复合体是一种存在于线粒体中的多酶复合体，其功能是催化从支链氨基酸降解而产生的3种支链α酮酸进行氧化性脱羧。酶复合体是围绕一立方形核心。
  含有24个相同的以双氢脂酰转环酶(dihydrolipoyltranscylase，E2)亚基，通过离子相互作用，而连接在一起，此外还有支链α酮酸脱羧酶(E1)、特异性激酶(E3)和特异性磷酸酶。
    特异性激酶和磷酸酶通过可逆性磷酸化以调节BCKD复合物活性。E1是一个杂四聚体，由2个E1α和E1β亚基组成。E3为同种二聚体。E1α、E1β、E2和E3的编码基因都可发生突变而导致BCKD多酶复合体活性减低。
  根据基因突变有人把枫糖尿病分为ⅠA型(E1α亚基突变)、ⅠB型(E1β亚基突变)、Ⅱ型(E2亚基突变)，Ⅲ型(E3亚基突变)，Ⅳ和Ⅴ则被保留作为特异性激酶和磷酸酶基因突变型，但迄今尚无报道。  本病是一遗传性疾病，其遗传方式为常染色体隐性遗传。
  遗传缺陷在线粒体中存在的BCKD多酶复合体中的E1、E2和E33个亚基的基因有突变。BCKD多酶复合体的组成已如前述。E1是焦磷酸硫胺素(TPP)依赖性酶。由2E1α和2E1β形成α2β2四聚体，分子量为170kD。
    E1α和E1β基因座分别定位在19q和6p，均可发生突变，E1α基因突变则可阻碍其与正常的E1β聚合成四聚体，使E1α迅速被降解，从而使支链α酮酸脱羧酶活性降低或完全丧失，或只形成αβ二聚体，也可形成低分子量的四聚体。
  Wynn等研究了ⅠA型枫糖尿病病人中E1α与E1β的聚合障碍后指出：在被研究的E1α突变如果是在假定的焦磷酸硫胺素结合袋则对E1亚基的聚合无影响；牵涉到C末端芳香性残基的突变则阻碍亚基聚合动力学和天然的α2β2结构的形成。
    E1α亚基的突变使支链α-酮酸脱羧酶活性降低或完全丧失。该作者报道E1α突变ⅠA型枫糖尿病表型、聚合状态和特异性活性总结。Chinsky等对有BACK活性缺乏的羊水细胞的DNA进行突变分析，显示E1α亚基基因的外显子7有C→T转变，结果E1α亚基有精氨酸R242X的无义突变，即E1α在242位精氨酸位点即停止编码。
    这种妊娠发生于有多人患枫糖尿病的近亲结婚的后裔中。E1β亚基也可发生突变。McConnell等报道1例E1β亚基的2个等位基因有不同的突变，其中一个来自母亲的突变基因，在核苷酸编码序列的第526位有A→T突变，导致E1β蛋白有Asp126Tyr取代，这一突变可干扰E1β与辅因子硫胺素之间的相互作用而引起E1β灭活；另一突变的等位基因来自父亲的突变基因。
    在第970位有C→T突变而形成终止密码子，使E2β蛋白在274位精氨酸位置即被截短。这种突变使BOCK活性小于野生型E1β基因的1%。这种被截短了的E1β变得不稳定。在病人的细胞线粒体中未发现有这种被截短了的E1β蛋白。
  E2是24聚体，由载有相同的脂酸(lipoicacid)组成，排列成八面体(octahedral)并在4，3，2点有基团对称。  每个E2多肽含有3个独立的折叠区，即载脂酰区(lipoyl-bearing)，E1/E3结合区和内核心区。
  这3个区通过可变通的赘合区连接在一起。这个区在α-酮酸脱氢酶复合体的E2蛋白中是一高度保留区。E2基因座定位于1p31，有11个外显子，长度88kb。文献中已报道的E2基因突变有：插入突变，即在外显子5′端插入17bp；外显子2缺失2个bp,外显子8的5′端的给(donor)位缺失1个bp，结果使外显子8整个缺失；外显子8最后1个核苷酸有G→A突变。
    其他点突变还有外显子7有T→G突变，导致E2蛋白有Pro215Ile取代，外显子6有G→T突变，使E2蛋白在谷氨酸处即终止编码。Chuang等报道由于内在性内含子缺失而引起E2mRNA有失常的剪接者7人。
  这7例病人的等位基因、BCKD活性、残余酶活性及病人来源。  除内含子缺失突变外，还可有其他突变：1。在内含子8有A→G单个碱基取代而创造了5′端有1个新的剪接位点，使通过激活同一内含子上游的隐性3@@@@位点而在外显子8和9之间插入126个核苷酸。
  预测编码具有包括在氨基末端4个新的氨基酸在内总共只有280个氨基酸的截短的蛋白的mRNA，比具有420个氨基酸的正常E2蛋白少139个氨基酸，即E2蛋白被截短。  体外实验表明这种单个碱基取代负责把插入区合并到mRNA中去。
  2。在外显子11的第1463位核苷酸有G→T转变而形成终止密码子。这例病人为纯合子，其父母为杂合子。3。复合性杂合子，在外显子A的第309位有G→A转变，同时在外显子9的1165位有C→G转变，这两种核苷酸突变导致E2蛋白分别有Ile37Met和Gly323Ser取代。
    以上3例临床表型为间发型枫糖尿病，其BCKD复合体均有残余功能。E3是同源二聚体黄色素蛋白(flavoprotein)，为所有α-酮酸脱氢酶复合体成员所共有，它是一种特异性激酶，E3基因座定位在7q，也可突变，但比E1和E2少见，E3基因突变除支链α酮酸脱氢酶缺乏外还有丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶功能受损。
    E1、E2和E3中任何一种酶蛋白基因发生突变，都可引起BCKD复合体活性缺乏而导致枫糖尿病的发生。在生化方面主要是支链氨基酸代谢过程中所产生的酮酸在体内堆积而引起频发的严重酮症酸中毒，使神经系统受损。
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