溃疡性结肠炎相关性结直肠癌的机制是什么？

    (1) 染爸体不稳定:研究已证实，在与UG相关的结直肠癌中，染色体不稳定(CIN)发生频率最高(85%)。。CIN在UC相关的结直肠癌癌变进程中是一个早期事件，通常发生在非异型增生上皮到异型增生上皮和异型增生到癌症进程中，最终导致染色体的一系列改变。
  CIN存在于异型增生上皮和肠道间质细胞中，间质细胞的染色体不稳定同样在癌变进程中发挥重要作用。  相关报道证实，肠道间质细胞中17号染色体上相关位点改变可对结肠癌变产生影响。
  导致CIN重要机制之一是端粒损耗，端粒对于染色体末端的断端融合、降解和重组起到很好的保护作用，从而能够维持染色体的稳定，端粒可随细胞分裂而缩短。因此，随着年龄增长，多数正常组织中的端粒长度会有不同程度的变短。
    (2) CpG岛甲基化现象:在散发性结直肠癌中普遍存在的CpG岛甲基化现象(CIMP)，CpG岛甲基化现象同样也在UC相关的结直肠癌癌变机制中发挥重要作用。CpG岛是存在于基因启动子结构中的一些胞嘧啶-鸟嘌呤双核苷酸序列，过度的胞嘧啶甲基化可促进启动子沉默和某些基因表达的缺失。
    由于很多基因涉及细胞周期调控、细胞黏附和DNA 修复，因此CIMP可能与某些癌症的发生相关。在UC相关结直肠癌癌变进程中，CIMP通常是一个早期事件，在发生时段上与散发性结直肠癌相同，其发生率在癌变进程中可为1% 〜70%。
  
(3) 微卫星不稳定性:微卫星不稳定性(MSI)通常发生在UC相关结直肠癌癌变的早期阶段，MSI在UC患者的异型增生区和癌变细胞中均存在。  在UC患者中，由MSI机制所导致的结直肠癌癌变大概占发病总数的15%，概率与散发性结直肠癌相等。
  在正常细胞的DNA复制过程中，存在DNA碱基对错配修复的过程，MSI旁路途径可导致错配修复基因相关功能的缺失，散发性结直肠癌中MSI涉及6种包含在错配修复系统中的不同蛋白(hMSH2、hMLHl、hPMSl、hPMS2、hMSH6 和hMLH3)。
    与散发性结直肠癌不同，在UC 相关结直肠癌中，MSI所导致的错配修复缺失主要涉及MLH1、MSH2、MSH6和PMS2,此外还包括低频率的MLH1启动子甲基化。
⑷杂合性缺失:杂合性缺失(LOH)是在UC癌变进程中较晚发生的一个机制，且与散发性结直肠癌中的LOH机制存在明显差异。
    细胞遗传学研究证实，几乎所有的肿瘤细胞中均存在染色体片段的非随机性丢失，这些丢失片段中可能存在与肿瘤发生相关的某些基 因。LOH即指同一位点上两个多态性等位基因之一出现的缺失。
  p53、K-RAS、APC均是与肿瘤发生、发展相关的较重要基因位点，在散发性结直肠癌中，P53的LOH发生在腺瘤向腺癌转变的最后阶段;在相关肿瘤区域内存在18号染色体上K- RAS癌基因的激活；APC功能缺失是散发性结直肠癌发病过程中一个典型的早期事件，且在85%的散发性和遗传性结肠肿瘤中能检测到APC功能缺失。
    与散发性结直肠癌不同，p53的LOH在UC 相关结直肠癌中反而是一个早期事件且可在外观正常的黏膜中检测到;K- RAS的突变尽管在散发性结直肠癌中并不少见，但在UC相关结直肠癌中发生频率较低，且与相关进程中息肉形成相关;APC突变发生较晚且出现频率较低，通常出现在后期高度异型增生和癌变进程中。
    
(5) NF- kB- IL - 6 - STAT3信号通路:NF - kB是在肿瘤发生、发展中发挥重要作用的一个核转录因子，其通过调节许多相关基因的表达来对免疫应答产生影响。
  NF- kB对细胞免疫应答的调节涉及细胞黏附、分化、增生、血管产生和凋亡。在UC相关的结直肠癌中，由NFiB诱导产生的细胞因子能够促使UC相关结直肠癌发生、发展，而NF - kB在肠上皮细胞中的活动则能促进新产生的肿瘤细胞存活。
    IL- 6是由NF - kB调节的重要的一个多功能细胞因子，其同时作用于肠上皮细胞及免疫细胞，从而促进肠上皮细胞的异型增生和免疫细胞炎症递质的释放而导致肿瘤发生。
在UC相关结直肠癌中，NF - kB - IL - 6 - STAT3级联反应是一条促进肿瘤细胞存活和增生的重要信号转导通路。
    IL - 6在UC相关结直肠癌的晚期阶段能够促进结直肠癌细胞增生，阻断IL-6信号通路能够延缓肿瘤细胞的增生速度。IL-6的致癌作用主要取决于Stat3的活化与否，消除Stat3在肠上皮细胞中的作用能有效抑制UC相关结直肠癌发生、发展。
  
(6) 其他：白细胞介素(IL)同样在UC相关结直肠癌免疫学发病机制中产生重要影响。  IL- 10是主要由辅助性T细胞和调节性T细胞产生的一种抗炎细胞因子，对持续性的肠道炎症具有强烈的抑制作用。
  Szkaradkiewicz等通过对UC相关结直肠癌患者的血清学检测发现，IL- 10的水平处于正常范围内。
UC重要的发病机制之一即为肠上皮屏障功能的改变。  在UC相关结直肠癌中，肠上皮屏障功能的改变可能对异型增生的进程产生影响。
  紧密连接是肠上皮屏障的一个重要组成部分，其中包含claudin蛋白。现今研究已在多种癌前病变中检测到claudin蛋白的改变，同时发现claudin- 1和β - catenin在细胞核内的共存可能与转移性结肠腺癌相关，claudin- 1过表达能增加肿瘤细胞的转移率。
    Weber等通过半定量免疫组织化学染色对IBD相关性异型增生和腺癌患者的活体组织检查进行分析，结果证实claudin - 1和claudin- 2在相关患者活体组织检查中的表达有明显升高，并推测β - catenin活化可能是claudin — 1和claudin — 2表达改变的潜在作用机制。
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