华法林的使用方法及注意事项
北京大学第三医院血管外科 董国祥
治疗血栓性疾病的药物主要包括:抗血小板药、肝素类药物、长效口服抗凝药、促纤维蛋白原溶解药物。
其中长效抗凝药是长期维持性抗凝治疗,特别是治疗静脉血栓性疾病的主要药物。
长效口服抗凝药均为维生素K拮抗剂类的口服抗凝剂,这类药可分为两类:香豆素类和茚二酮类。 两类药物的抗凝疗效相当,但用量不同。
香豆素类包括双香豆素、苯丙香豆素和华法林。茚二酮类药物的毒性较大,故已很少使用。
华法林是目前国内外最常用的长效抗凝药,也是目前唯一在临床使用的维生素K拮抗剂。患者使用该药后疗效的个体差异甚大,因此需根据凝血相关的实验室检测结果,如国际标准化比值(INR)随时调整用药剂量,如无条件监测凝血相关的检测指标,则不得给患者使用华法林,否则可能造成出血等严重后果,甚至危及生命。
华法林的药理作用及使用方法
华法林主要是干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ,从而抑制血液凝固。因其是一种间接抗凝药物,仅在体内起效,在体外时无抗凝效果。
凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的半衰期分别为6、20~30、45~72和>60小时。因此,口服华法林后至少需要36~48小时才能表现出抗凝作用。 停药后,以上各凝血因子的合成也需一段时间,因此凝血功能也需多日后逐渐恢复。
首次使用华法林的剂量为5~20 mg,此后每天的维持剂量为2。5~7。5 mg。开始使用华法林时可与肝素或低分子量肝素合用,待华法林发挥作用后再停用肝素或低分子量肝素。调整华法林剂量的目标就是要使患者的凝血酶原时间延长>50%,活动度降至20%~30%,INR维持在2。
0~3。0。
开始服用华法林期间,需每日检测凝血酶原时间,并根据检测结果调整用药剂量,待INR维持在2。0~3。0后,可逐步减少检测次数,并将检测间隔逐渐延长至3天、1周、2周,甚至4周。
如使用华法林期间出现药物累积过量或不足,应随时对用药量进行微调。
因患者使用华法林的过程中表现出的个体差异非常大,且从开始使用至达到良好而稳定的凝血状态约需2周,因此,不建议用华法林预防各种术后血栓性疾病。
影响华法林抗凝作用的因素
1。 与华法林有协同作用的因素
氟喹诺酮类抗菌药 加拿大药物不良反应公报(2004年第3期)称,氟喹诺酮类抗菌药和华法林合用导致抗凝活性增高的病例屡有报道。
氟喹诺酮类抗菌药增加华法林抗凝作用的机制有:①氟喹诺酮类药物将华法林从其所作用的蛋白结合位点上替换下来;②抗生素会使产生维生素K及凝血因子的肠道菌群数量减少;③间接使华法林代谢速度减缓。 多数氟喹诺酮类抗菌药可抑制细胞色素P450介导的代谢反应,从而降低部分经此途径代谢药物的清除率,从而使同时应用的其他药物,尤其是治疗指数较低的药物(如华法林)更容易表现出毒性反应。
联用这两种药的患者INR有时可高达50。因此,氟喹诺酮类抗菌药可增强华法林或其衍生物的作用,两药联用时应密切监测患者的凝血酶原时间和INR,并随时调整华法林用量,尤其是对老年患者。
大环内酯类抗生素 澳大利亚药物不良反应公报称,收到华法林与所有4种大环内酯类抗生素相互作用的报告(见表)。
其中1例79岁女性患者加用红霉素8天后死于广泛出血。
但与此相反,美国一项研究表明,服用华法林者加用阿奇霉素后,未见INR有显著变化。虽然如此,对服用华法林同时使用阿奇霉素的患者仍应加强监测。
曲马多 澳大利亚药物不良反应监测委员会曾收到11例服用华法林的患者加用曲马多后出现INR升高和发生出血的报告。这些患者在华法林用量不变的前提下,停用曲马多后1~4天,INR值即恢复至初始状态。
但另一项药效学研究则显示,19例用恒定剂量苯丙香豆素的患者加用曲马多后,仅2例INR显著升高(分别升至6。 0和7。3),而全部患者INR平均值的改变幅度无统计学意义。上述结果提示,曲马多对华法林抗凝作用的影响与少部分患者的代谢变异有关。
因此,用华法林治疗的患者加用曲马多后,应在最初几天至1周内密切监测INR,以防出现严重凝血异常。
鱼油 鱼油是一种ω-3多不饱和脂肪酸,其可影响血小板聚集和(或)维生素K依赖性凝血因子的功能,从而使血小板内血栓素A2的含量降低。
此外,其还可降低Ⅶ因子水平,因此给服用华法林的患者适当补充鱼油可加强前者的抗凝作用。已有个案报告证实了上述结论。
抗磷脂抗体可引起INR升高 有报告指出,有些抗磷脂抗体综合征患者长期服用华法林后,INR值会显著升高。
在抗凝治疗过程中,INR值常被用于评估患者的凝血状态,INR升高代表凝血因子Ⅱ、Ⅶ和Ⅹ的活性降低,但在极少数情况下,非维生素K依赖性抑制剂或干扰物质的存在会影响INR的检测结果。 此时,可直接测定凝血因子浓度评价华法林的抗凝效果。
遗传变异 美国华盛顿大学的一项研究表明,CYP2C9*2和CYP2C9*3基因的表达产物为华法林代谢过程中的关键酶,这两个基因发生变异时,会增加华法林抗凝治疗时的出血危险。
另有个案报道称,阿莫西林可引起INR值升高及血尿,干扰素可增加华法林的抗凝作用等。
2。 减弱华法林抗凝作用的药物
西洋参 美国芝加哥大学Yuan等的一项随机双盲安慰剂对照临床试验显示,西洋参可削弱华法林的抗凝作用。因此,建议医师在给患者使用华法林前详细询问其是否服用过西洋参。
利巴韦林 瑞典的Schulman报告,1例61岁的男性患者因曾接受心脏瓣膜置换术,长期服用华法林治疗,并因输血感染丙型肝炎而服用利巴韦林治疗。 医师发现,该患者的华法林用量需增加40%才能维持理想的抗凝效果。
此两种药物的相互作用机制尚不清楚,但仍建议在使用利巴韦林期间每周至少检测1次凝血酶原时间。
华法林的治疗窗很窄,任何对抗凝作用能产生轻微影响的因素均可能导致严重后果。因此,如将华法林与其他药物(如降压药等)合用的过程中不要轻易更改治疗方案。
因治疗需要加用其他药物时,应随时监测凝血酶原时间和(或)INR。
长期服用华法林的并发症
出血 出血是长期服用华法林最常见的不良反应,尤其是对老年患者,大出血是很常见的严重不良反应,但除外致死性事件后,华法林并未使很多患者出现长期后遗症,且使用者卒中的发生率很低,这足以证明华法林抗凝的有效性。
澳大利亚Monash大学Johnson等的一项研究表明,在服用华法林的老年房颤患者中,大出血发生率较高。研究者对228例年龄≥76岁房颤患者的资料进行了回顾性分析,这些患者服用华法林的平均时间为28个月,其中男性占42%,平均年龄81。
1岁。结果显示,共有41例患者发生53次大出血,年大出血发生率达10。 0%,其中24次(45。3%)为危及生命的大出血,5次(9。4%)为致死性大出血,而年卒中发生率仅为2。
6%。
出血是华法林服用过量或同时服用其他药物影响的结果。如果华法林过量,或在服用华法林期间发生其他出血性疾病(如颅内出血等),就需及时进行对抗治疗。颅内出血患者发病30天内的死亡率高达50%,对这类患者如用传统方法(如输新鲜血液和维生素K对抗等)加以纠正起效较慢,不能有效遏制血肿的扩大。
美国梅奥医院Meschia等报告,可静脉推注重组凝血因子Ⅶa,安全迅速地对抗华法林的抗凝活性。研究者给7例中位年龄为87岁的颅内出血患者静脉单次输注了重组凝血因子Ⅶa,从发病至给药平均时间间隔为6。
2小时。结果,重组凝血因子Ⅶa很快逆转了华法林的抗凝活性,INR从治疗前的2。 7降至1。08。除2例患者在住院期间死亡外,其余5例均生存。上述结果仍需在更大人群中行前瞻性研究加以证实。
国内也有长期服用华法林引发腹腔出血及肠梗阻的报道。
男性骨质疏松性骨折 美国华盛顿大学Gage等的一项回顾性研究显示,长期服用华法林的男性房颤患者发生骨质疏松性骨折的危险增加。 该研究对4461例长期服用华法林(用药时间≥1年)的患者和7587例未接受华法林治疗的对照者的资料进行了分析。
结果发现,长期服用华法林者发生骨质疏松性骨折的危险比未用华法林者高25%,且仅男性长期服用华法林后骨折危险增加(OR=1。63),而女性服药后并无相关危险(OR=1。 05)。
短期(<1年)服药者发生骨质疏松性骨折的危险不会增高。进一步分析显示,骨质疏松性骨折的独立危险因素包括:年龄较大、易跌倒、合并甲亢、神经衰弱和酗酒,而合用β受体阻滞剂则与这种骨折危险的降低有关。
软组织坏死 20世纪60年代就有服用华法林后发生乳房坏死,甚至切除乳房的报告,其他部位,如皮肤、软组织、皮下组织、男性外生殖器坏死和广泛软组织坏死也不断有个案报道,但病例总数并不多,国内尚未见类似报道。
华法林在人工心脏瓣膜置换术后的应用
后天性心脏瓣膜病是最常见的心脏病之一，尽管近年来，风湿性心脏病在心血管外科病人中所占的比例有明显下降的趋势，但瓣膜置换手术患者仍然是一个不可忽视的群体，而术后的抗凝问题也就成了所有问题中一个至关重要的问题。
华法林作为心血管外科常用的抗凝药，在这个问题上发挥的作用也是有目共睹的，但其存在的一些问题也应该引起我们的重视并在今后的工作中加以改进。
华法林的药理作用
华法林是一种双香豆素衍生物，同时也是一种消旋混合物，由R型及S型两种具有光学活性的同分异构体等比例构成。
华法林的作用与凝血因子的代谢和维生素K有关，通过干扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。因为维生素K是凝血因子II、VII、IX及X的辅因子，可以促使维生素K依赖性蛋白的氨基末端谷氨酸羧基化转变为r－羧基谷氨酸，所以这个羧基化过程必须有维生素K的参与才能形成有活性的蛋白。
华法林正是通过抑制维生素K转化环路，诱导肝源性部分脱羧基蛋白的产生而降低凝血活性。
华法林具有很高的生物利用度，通过消化道吸收迅速，口服后90分钟内即可达到最大血药浓度。
吸收的华法林97％以上和蛋白（主要是白蛋白）联结，进而聚集到肝脏后两种同分异构体通过不同的途径进行生物学转化，其平均半衰期是36－42小时。
瓣膜置换术后的抗凝治疗
在心血管外科领域，心脏瓣膜置换时，选择机械瓣或生物瓣一直没有明确的定论，但有一点，换瓣术后的抗凝治疗已经基本达成共识，即机械瓣必须终生抗凝，而生物瓣则只需3－6个月的短期抗凝。
对于术后的抗凝监测，有凝血酶原时间比率(PTR)和国际标准化比率(INR)两个常用指标，由于INR消除了不同来源组织凝血活酶敏感性的差异，更能准确的反映病人的抗凝强度，增加了抗凝监测水平的稳定性，所以目前仍是唯一公认的最佳抗凝监测指标。
而对于INR的具体参考值范围，欧洲心脏病学会建议：第一代瓣膜INR应维持在3。0－4。5；第二代二尖瓣机械瓣INR应在3。0－3。5；第二代主动脉瓣机械瓣INR应在2。
5－3。0。但是美国心胸内科协会2001指南，ACC和AHA建议大多数换瓣的病人INR应维持在2。 5－3。5，生物瓣和二叶式主动脉机械瓣低危病人INR可在2。0－3。0。
同时Chenhsu等对226例中国患者机械瓣膜置换术后华法林的抗凝研究则显示：安全的INR值范围为1。4－2。4，且应以低剂量抗凝为宜。因此，在实际的工作当中，对于某些特殊的瓣膜置换术后患者，我们应当具体情况具体对待。
下面我们就分别对不同类型的瓣膜置换术后患者的抗凝问题加以讨论：
一．普通人群
对于单纯瓣膜置换患者，多在手术后第一天开始服用华法林进行抗凝治疗，一般首剂量为2。
5mg/天，从服用的第四天开始进行监测以调整药物剂量。在探索合适药物剂量(即找出用药规律)期间，一般每日或隔日验血一次，找到稳定剂量后可每周测一次,如反复测定多次都很稳定，可2－4周测定一次，以后逐渐延长，最长可3月检测一次。
对于首次验血结果显示INR低于规定范围的患者，其华法林用量应在原剂量基础上小剂量逐渐增加，临床多在2。5mg/天的基础上每次调整增加0。625mg或1。25mg；同样，对于结果显示高于规定范围的患者，也应小剂量调整，直至达到稳定状态，找到最佳维持剂量。
此外，尚有研究表明：口服首剂量华法林后36小时内，INR值虽然有所升高，但并没有达到治疗范围，48小时后逐渐接近治疗范围。 所以我们强调，华法林剂量的调整，应根据抗抗凝治疗开始后48小时甚至72小时后的INR值以及患者的临床表现来决定。
二．儿童
儿童在瓣膜置换患者中所占比例相对较低，多数学者认为机械瓣较生物瓣更适合于儿童。由于儿童的生理特点其应用华法林的抗凝治疗水平可与成人相仿或略低，但华法林用量一般年龄越小，相对剂量越大。
此外，国外尚有部分专家认为在华法林的基础上加用抗血小板药物为佳。
三．青年女性及孕妇
青年女性将面临以后的妊娠问题，而孕妇由于处于高凝状态，以及华法林抗凝对胎儿的不利影响较多，所以，生物瓣的选择在这类群体中较多，其以后对妊娠的影响较小。
但对于行机械瓣置换的孕妇抗凝治疗，在选择任何一种抗凝药物和抗凝方案时均需兼顾抗凝和对胎儿影响这两方面因素。 目前有三种方案：华法林方案、肝素方案及华法林与肝素交替方案，而后者为多数学者推荐的方案，即：一旦确诊妊娠，应立即停用华法林并改为肝素静脉注射，3个月后改回华法林口服，至产前2－4周，再停用华法林改为肝素，产前2－4小时停用肝素，产后立即恢复华法林抗凝。
四．老年人
近年来，老年心脏瓣膜置换术有上升的趋势，除去年龄高于65岁，预期寿命少于10年，或伴有冠心病、肺肾疾病、左心射血分数低于0。 4者选用生物瓣外，对于年龄低于65岁，预期寿命高于10年的患者常选用机械瓣。
由于老年患者合并其他系统疾病较多，其抗凝水平及监测更应该谨慎。美国胸科医师学会推荐在口服华法林的基础上，加用小剂量阿司匹林（100mg/d），可在有效降低血栓栓塞率的同时不增加出血率，但国内目前还是倾向于单纯华法林抗凝，找到合适剂量维持之。
五．合并心房纤颤者
风湿性心脏病二尖瓣狭窄患者随病情进展出现心房纤颤的比例逐渐增加，而心房颤动患者，心房收缩性丧失，心房排空障碍，造成心房内血液瘀滞，容易并发心房内、瓣环和缝合环外血栓形成。
二尖瓣置换术后并发心房颤动的病人，血栓栓塞发生率要较窦性心律病人高1。 7倍，同时由于风湿活动侵犯血管内皮，抗凝血酶III活性下降，凝血系统被激活，此类患者其术后房颤常仍存在，故抗凝强度应该较普通人群稍高。
有研究表明，瓣膜置换术后保持INR在2。5－3。5，及降低了血栓栓塞的发生率，也降低了出血的危险性；而对于术前合并左心房血栓及术后有血栓形成病史的患者，INR最好维持在3。 0－3。
5之间。
六．右心系统换瓣者
右心系统血流动力学与左心系统存在一定的差别，表现为低压系统，其机械瓣置换术后抗凝并发症为瓣膜血栓发生率高而肺动脉栓塞发生率不高的特点，但有报道指出，肺循环栓塞并不少，只是栓塞较小，不易发现。
因此，右心系统的抗凝水平应与左心系统相似或略高。
华法林抗凝治疗并发症及其对策
在应用华法林进行抗凝治疗的过程中，由于药物的安全范围较窄，用药剂量不易掌握，容易出现抗凝过量引起的出血和抗凝不足引起的栓塞或瓣膜血栓形成等常见且严重的并发症。
出血的危险性与INR密切相关。2003年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要指出：当INR大于4时，出血危险性增加；当INR大于5时，出血危险性明显增加。 而对于升高的INR值，可以通过①停用华法林②给予维生素K1③输注新鲜血浆或浓缩的凝血酶原制剂这三种方法予以降低，而第三种方法往往也是最为有效的方法。
口服华法林所致出血常见的有牙龈出血、鼻出血、皮下瘀斑或血肿、眼结膜下出血、呼吸道出血(痰中带血)、血尿、月经增多或黑便等，症状较轻者应加强抗凝监测，而不需作特殊处理；对于症状稍重者，经短期减量或暂停服用华法林1－2次后多可以控制，之后可恢复华法林的维持剂量；而对于出血较重，必须手术止血者，则应在手术去除出血危险因素当日开始恢复服用华法林；严重出血者则必须停药, 例如脑出血或眼底出血等。
对于长期抗凝出现出血合并症者, 一定要考虑血栓发生的风险。积极寻找和逆转引起出血的原因(如溃疡病等) ,并减低抗凝强度INR至2。0～2。5；而对于血栓高危患者, 应综合评估服药后栓塞和出血的比例, 但必须清楚, 血栓栓塞和出血事件的重要性并不相等：轻、中度出血对患者所造成的伤害总体上小于血栓栓塞。
因此，对于华法林导致的出血, 要充分考虑到停药和使用维生素K止血对加大血栓形成的风险,从而尽可能采用压迫和外科止血方法，这样不但止血效果较好，还可以在术后当日即恢复抗凝治疗。
。[收起]
