一,华法林
药物名称： 华法林
药物别名： 苄丙酮香豆素钠，COUMADIN，PANAWARFIN，WARFILONE，WARNERIN
英文名称： Warfarin
说 明： 片剂：每片2。
5g；5mg。
功用作用： （1）防治血栓栓塞性疾病，可防止血栓形成与发展，如治疗血栓栓塞性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术，风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜手术等的静脉血栓发生率。
（2）心肌梗塞的辅助用药。
用法用量： 口服，成人，第1日5～20mg，次日起用维持量，1日2。5～7。5mg。
注意事项：
（1）主要不良反应是出血，最常见为鼻衄、齿龈出血、皮肤瘀斑、血尿、子宫出血、便血、伤口及溃疡处出血等。
用药期间应定时测定凝血酶原时间，应保持在25～30秒，凝血酶原活性至少应为正常值的25％～40％。不能用凝血时间或出血时间代替上述二指标。无测定凝血酶原时间或凝血酶原活性的条件时，切勿随便使用本品，以防过量引起低凝血酶原血症，导致出血。
凝血酶原时间超过正常的25倍（正常值为12秒）、凝血酶原活性降至正常值的15％以下或出现出血时，应立即停药。 严重时可用维生素K，口服（4～20mg）或缓慢静注（10～20mg），用药后6小时凝血酶原时间可恢复至安全水平。
必要时也可输入新鲜全血、血浆或凝血酶原复合物。
（2）手术后3天内、妊娠后期、哺乳期、有出血倾向患者（如血友病、血小板减少性紫癜）严重肝肾疾病，活动性消化性溃疡，脑、脊髓及眼科手术患者禁用。
（3）以下情况须慎用：恶痛质、衰弱、发热、慢性酒精中毒、活动性肺结核、充血性心力衰竭、重度高血压、亚急性细菌性心内膜炎、月经过多、先兆流产等。
（4）在长期应用最低维持量期间，如需进行手术，可先静注维生素K1150mg，但进行中枢神经系统及眼科手术前，应先停药。
胃肠手术后，应检查大便潜血。
二, 通过患者特征预测华法林用量
华法林是一种有效的抗凝药。有人建议，最初２天华法林剂量应≤５ ｍｇ／ｄ。但这种给药方法会在部分患者中使抗凝起效时间延迟。
还有人建议，华法林的初始剂量应个体化。如果能预先发现哪些病人华法林用量应＞５ ｍｇ／ｄ，则有助于个体化给药。
Ａｂｓｈｅｒ从抗凝门诊和社区医院选出１４６例服用华法林的成年患者，从病历中收集患者的一般情况、华法林剂量、化验结果、合并用药情况等资料。
通过问卷调查表估计病人的维生素Ｋ摄入量。采用多重Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析确定可独立预测华法林剂量需＞５ ｍｇ／ｄ的病人特征。
结果显示，５个因素与华法林剂量需＞５ ｍｇ／ｄ独立相关：年龄＜５５岁、男性、非洲裔美国人、维生素Ｋ摄入量＞４００ μｇ／ｄ以及体重≥９１ ｋｇ。
研究者认为，非洲裔美国人是新发现的一种预测指标，它与饮食中维生素Ｋ摄入量无关。医师可使用包括上述５个预测指标的评估工具来估计病人的华法林初始用量。
三, 华法林治疗存在问题
一、目前华法林治疗存在问题
治疗窗窄；
药物起效和失效缓慢；
疗效受食物和药物的影响；
需要频繁调整药物剂量；
医师主观上不愿意给患者使用华法林治疗；
患者依从性不好。
二、华法林的起始剂量
1。指南推荐以人群平均维持剂量（在美国约为5mg/日）开始华法林治疗。 我们既往的研究资料中，华法林的平均维持剂量为3mg 。
2。对于53例非瓣膜病房颤患者，随机分为两组，分别以5mg 和3mg 起始华法林的治疗。
连续服用1周后， 5mg组71。4%的患者INR达目标范围，3mg组仅有44。0%的患者INR达标。
3。资料显示，开始服用华法林后4天内无一例患者INR超过目标值，在此期间没有必要频繁监测INR。
三、肝素与华法令合用
正因为“开始服用华法林后4天内无一例患者INR超过目标值”，所以应该同时肝素抗凝，如果你怕有风险，不妨试一试低分子肝素。我们一般是合用3-7天。
一旦INR达到预期目标，停用肝素。
四、心房纤颤的复律问题：
大于48小时的房颤复律需抗凝或者经食道彩色超声（TEE）指导；复律前3天及后4天华发令抗凝，维持INR2-3；复律药物应至有效抗凝后应用；关于TEE指导下的复律：a。
无血栓－复律 b。充分抗凝情况下复律 c。复律后继续抗凝。
五,华法林的使用方法及注意事项
日期：2006-6-22 12:47:22
治疗血栓性疾病的药物主要包括:抗血小板药、肝素类药物、长效口服抗凝药、促纤维蛋白原溶解药物。
其中长效抗凝药是长期维持性抗凝治疗,特别是治疗静脉血栓性疾病的主要药物。
长效口服抗凝药均为维生素K拮抗剂类的口服抗凝剂,这类药可分为两类:香豆素类和茚二酮类。
两类药物的抗凝疗效相当,但用量不同。香豆素类包括双香豆素、苯丙香豆素和华法林。茚二酮类药物的毒性较大,故已很少使用。
华法林是目前国内外最常用的长效抗凝药,也是目前唯一在临床使用的维生素K拮抗剂。
患者使用该药后疗效的个体差异甚大,因此需根据凝血相关的实验室检测结果,如国际标准化比值(INR)随时调整用药剂量,如无条件监测凝血相关的检测指标,则不得给患者使用华法林,否则可能造成出血等严重后果,甚至危及生命。
华法林的药理作用及使用方法
华法林主要是干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ,从而抑制血液凝固。因其是一种间接抗凝药物,仅在体内起效,在体外时无抗凝效果。
凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的半衰期分别为6、20~30、45~72和>60小时。 因此,口服华法林后至少需要36~48小时才能表现出抗凝作用。停药后,以上各凝血因子的合成也需一段时间,因此凝血功能也需多日后逐渐恢复。
首次使用华法林的剂量为5~20 mg,此后每天的维持剂量为2。5~7。5 mg。开始使用华法林时可与肝素或低分子量肝素合用,待华法林发挥作用后再停用肝素或低分子量肝素。 调整华法林剂量的目标就是要使患者的凝血酶原时间延长>50%,活动度降至20%~30%,INR维持在2。
0~3。0。
开始服用华法林期间,需每日检测凝血酶原时间,并根据检测结果调整用药剂量,待INR维持在2。0~3。0后,可逐步减少检测次数,并将检测间隔逐渐延长至3天、1周、2周,甚至4周。
如使用华法林期间出现药物累积过量或不足,应随时对用药量进行微调。
因患者使用华法林的过程中表现出的个体差异非常大,且从开始使用至达到良好而稳定的凝血状态约需2周,因此,不建议用华法林预防各种术后血栓性疾病。
影响华法林抗凝作用的因素
1。 与华法林有协同作用的因素
氟喹诺酮类抗菌药 加拿大药物不良反应公报(2004年第3期)称,氟喹诺酮类抗菌药和华法林合用导致抗凝活性增高的病例屡有报道。
氟喹诺酮类抗菌药增加华法林抗凝作用的机制有:①氟喹诺酮类药物将华法林从其所作用的蛋白结合位点上替换下来;②抗生素会使产生维生素K及凝血因子的肠道菌群数量减少;③间接使华法林代谢速度减缓。 多数氟喹诺酮类抗菌药可抑制细胞色素P450介导的代谢反应,从而降低部分经此途径代谢药物的清除率,从而使同时应用的其他药物,尤其是治疗指数较低的药物(如华法林)更容易表现出毒性反应。
联用这两种药的患者INR有时可高达50。因此,氟喹诺酮类抗菌药可增强华法林或其衍生物的作用,两药联用时应密切监测患者的凝血酶原时间和INR,并随时调整华法林用量,尤其是对老年患者。
大环内酯类抗生素 澳大利亚药物不良反应公报称,收到华法林与所有4种大环内酯类抗生素相互作用的报告(见表)。
其中1例79岁女性患者加用红霉素8天后死于广泛出血。
但与此相反,美国一项研究表明,服用华法林者加用阿奇霉素后,未见INR有显著变化。 虽然如此,对服用华法林同时使用阿奇霉素的患者仍应加强监测。
曲马多 澳大利亚药物不良反应监测委员会曾收到11例服用华法林的患者加用曲马多后出现INR升高和发生出血的报告。这些患者在华法林用量不变的前提下,停用曲马多后1~4天,INR值即恢复至初始状态。
但另一项药效学研究则显示,19例用恒定剂量苯丙香豆素的患者加用曲马多后,仅2例INR显著升高(分别升至6。0和7。3),而全部患者INR平均值的改变幅度无统计学意义。上述结果提示,曲马多对华法林抗凝作用的影响与少部分患者的代谢变异有关。
因此,用华法林治疗的患者加用曲马多后,应在最初几天至1周内密切监测INR,以防出现严重凝血异常。
鱼油 鱼油是一种ω-3多不饱和脂肪酸,其可影响血小板聚集和(或)维生素K依赖性凝血因子的功能,从而使血小板内血栓素A2的含量降低。
此外,其还可降低Ⅶ因子水平,因此给服用华法林的患者适当补充鱼油可加强前者的抗凝作用。已有个案报告证实了上述结论。
抗磷脂抗体可引起INR升高 有报告指出,有些抗磷脂抗体综合征患者长期服用华法林后,INR值会显著升高。
在抗凝治疗过程中,INR值常被用于评估患者的凝血状态,INR升高代表凝血因子Ⅱ、Ⅶ和Ⅹ的活性降低,但在极少数情况下,非维生素K依赖性抑制剂或干扰物质的存在会影响INR的检测结果。
此时,可直接测定凝血因子浓度评价华法林的抗凝效果。
遗传变异 美国华盛顿大学的一项研究表明,CYP2C9*2和CYP2C9*3基因的表达产物为华法林代谢过程中的关键酶,这两个基因发生变异时,会增加华法林抗凝治疗时的出血危险。
另有个案报道称,阿莫西林可引起INR值升高及血尿,干扰素可增加华法林的抗凝作用等。
2。 减弱华法林抗凝作用的药物
西洋参 美国芝加哥大学Yuan等的一项随机双盲安慰剂对照临床试验显示,西洋参可削弱华法林的抗凝作用。
因此,建议医师在给患者使用华法林前详细询问其是否服用过西洋参。
利巴韦林 瑞典的Schulman报告,1例61岁的男性患者因曾接受心脏瓣膜置换术,长期服用华法林治疗,并因输血感染丙型肝炎而服用利巴韦林治疗。
医师发现,该患者的华法林用量需增加40%才能维持理想的抗凝效果。 此两种药物的相互作用机制尚不清楚,但仍建议在使用利巴韦林期间每周至少检测1次凝血酶原时间。
华法林的治疗窗很窄,任何对抗凝作用能产生轻微影响的因素均可能导致严重后果。
因此,如将华法林与其他药物(如降压药等)合用的过程中不要轻易更改治疗方案。因治疗需要加用其他药物时,应随时监测凝血酶原时间和(或)INR。
长期服用华法林的并发症
出血 出血是长期服用华法林最常见的不良反应,尤其是对老年患者,大出血是很常见的严重不良反应,但除外致死性事件后,华法林并未使很多患者出现长期后遗症,且使用者卒中的发生率很低,这足以证明华法林抗凝的有效性。
澳大利亚Monash大学Johnson等的一项研究表明,在服用华法林的老年房颤患者中,大出血发生率较高。 研究者对228例年龄≥76岁房颤患者的资料进行了回顾性分析,这些患者服用华法林的平均时间为28个月,其中男性占42%,平均年龄81。
1岁。结果显示,共有41例患者发生53次大出血,年大出血发生率达10。0%,其中24次(45。3%)为危及生命的大出血,5次(9。 4%)为致死性大出血,而年卒中发生率仅为2。
6%。
出血是华法林服用过量或同时服用其他药物影响的结果。如果华法林过量,或在服用华法林期间发生其他出血性疾病(如颅内出血等),就需及时进行对抗治疗。颅内出血患者发病30天内的死亡率高达50%,对这类患者如用传统方法(如输新鲜血液和维生素K对抗等)加以纠正起效较慢,不能有效遏制血肿的扩大。
美国梅奥医院Meschia等报告,可静脉推注重组凝血因子Ⅶa,安全迅速地对抗华法林的抗凝活性。研究者给7例中位年龄为87岁的颅内出血患者静脉单次输注了重组凝血因子Ⅶa,从发病至给药平均时间间隔为6。
2小时。结果,重组凝血因子Ⅶa很快逆转了华法林的抗凝活性,INR从治疗前的2。 7降至1。08。除2例患者在住院期间死亡外,其余5例均生存。上述结果仍需在更大人群中行前瞻性研究加以证实。
国内也有长期服用华法林引发腹腔出血及肠梗阻的报道。
男性骨质疏松性骨折 美国华盛顿大学Gage等的一项回顾性研究显示,长期服用华法林的男性房颤患者发生骨质疏松性骨折的危险增加。
该研究对4461例长期服用华法林(用药时间≥1年)的患者和7587例未接受华法林治疗的对照者的资料进行了分析。结果发现,长期服用华法林者发生骨质疏松性骨折的危险比未用华法林者高25%,且仅男性长期服用华法林后骨折危险增加(OR=1。
63),而女性服药后并无相关危险(OR=1。 05)。短期(<1年)服药者发生骨质疏松性骨折的危险不会增高。进一步分析显示,骨质疏松性骨折的独立危险因素包括:年龄较大、易跌倒、合并甲亢、神经衰弱和酗酒,而合用β受体阻滞剂则与这种骨折危险的降低有关。
软组织坏死 20世纪60年代就有服用华法林后发生乳房坏死,甚至切除乳房的报告,其他部位,如皮肤、软组织、皮下组织、男性外生殖器坏死和广泛软组织坏死也不断有个案报道,但病例总数并不多,国内尚未见类似报道。
表 华法林与部分大环内酯类抗生素相互作用不良反应报告
所服药物 服药总人数(无症状) 服药后发病天数中位数(范围) INR(中位数)
阿奇霉素 3(0) 3(2~5) 9。
6
克拉霉素 6(2) 7(0~9) 7。 6
红霉素 19(4) 5(0~18) 9。7
罗红霉素 56(27) 6(0~36) 8。
8
来源：北京大学第三医院血管外科
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