Alport综合症的发病机制是怎样的？

    　　自20世纪80年代末确定了第1个导致Alport综合征的基因以来，目前已经明确，无论何种遗传型的Alport综合征均是因编码Ⅳ型胶原a链的基因突变所致，因此有些学者甚至认为Alport综合征应归属为胶原性疾病。
  Ⅳ型胶原是肾脏基底膜中主要的细胞外基质蛋白。自内皮细胞和上皮细胞分泌到细胞外后，Ⅳ型胶原分子自我组建成多边形网状结构的Ⅳ型胶原网（network）。  Ⅳ型胶原网与层黏连蛋白（laminin）网、巢蛋白（entactin）、蛋白聚糖（proteoglycan）及其他糖蛋白分子是GBM的主要分子成分。
  基底膜可以作为细胞附着的支架，维持细胞群正常的结构形态；同时，基底膜与邻近细胞相互作用，影响细胞的增殖、分化、黏附、迁移及分子滤过等。  作为胶原家族的一个成员，Ⅳ型胶原分子同样是由3条a链相互缠绕、紧密扭曲而形成的3股螺旋结构的分子。
  每个Cc链由350nm的、特征为甘氨酸X-Y(Gly-X-Y）重复序列的胶原结构域、3’端球状的非胶原结构域（Ncl结构域）以及5’端短小的7s结构域组成。现已证实参与Ⅳ型胶原分子结构的a链至少有6种，分别命名为a1（Ⅳ）～a6（Ⅳ）链，它们分别由头对头的、成对位于不同染色体上的6个不同基因所编码，COL4A1可COL4A2在染色体13q34，COL4A3和CDL4A4在染色体2q35-37，COL4A5和COL4A6定位于x染色体Xq22。
    6种a链自发聚集，形成3种不同的原体（protomer），不同的原体又构建组成3种不同的胶原网。第1种为由a1ala2（Ⅳ）-a1a1a2（Ⅳ）链构成的Ⅳ型胶原网，在未发育成熟的肾单位广泛表达；在肾小球发育过程中GBM中的Ⅳ型胶原网发生转变，a3a4a5（Ⅳ）三聚体取代a1a1a2(Ⅳ）三聚体。
    第2种为由a3a4a5（Ⅳ）-a3a4a5（Ⅳ）链构成的Ⅳ型胶原网，它们仅在GBM、远端肾小管基底膜（TBM）以及肺泡基底膜、眼和耳蜗基底膜表达。第3种为a1a1a2（Ⅳ）-a5a5a6（Ⅳ）链构成的Ⅳ型胶原网，它们在肾脏的包曼囊壁和集合管基底膜表达，在GBM不表达，此外在表皮基底膜和平滑肌细胞基底膜也不表达（图11—3—1）。
     　　目前认为Alport综合征主要有3种遗传型，分别由编码不同的Ⅳ型胶原G链的基因突变所致。 　　X连锁显性遗传型Alport综合征最多见，约占85%，致病基因为编码Ⅳ型胶原a5链的COL4A5基因，迄今已经报道了300余种突变。
  突变类型多种多样，其中大片段重组（large rearrangement），甚至全部基因的缺失占5%～15%，小的缺失（deletion）、插入（insertion），单个碱基突变（point mutation）所致的错义突变（missense mutation）、无义突变（non-sense mutation）以及剪接位点突变（splicing-sitemutation）等更多见。
    突变位置分布于整个基因，未发现明显的热点突变（hot spot）。此外，10%～15%的患者为新发突变或从头突变（de novomutation。x连锁显性遗传型Alport综合征有1个亚型累及COL4A5和COL4A6两个基因突变。
  迄今国外已报道的具有这样突变的Alport综合征家系共20余个，中国学者也确定并报道了这样的病例。  基因分析结果证实其COL4A6基因缺失断点（break point）在第2内含子中的患者除具有Alport综合征的临床表型外，尚伴有弥漫性平滑肌瘤；COL4A6基因缺失断点在第2内含子以外位置的患者仅有一般Alport综合征的临床表现、不伴有弥漫性平滑肌瘤。
  目前尚无单独COL4A6基因突变致Alport综合征的报道。   　　约15%的Alport综合征为常染色体隐性遗传型，致病基因为COLL4A3或COL4A4基因，表型较严重的病例均为COL4A3或COL4A4基因的纯合子突变或复合杂合子突变。
  目前应用聚合酶链反应-单链构象多态性分析（PCR-SSCP）方法仅能检测到约50%的常染色体隐性遗传型Alport综合征患者COL4A3或COL4A4基因的突变，未能证实存在双基因（digenic）突变。
    已有报道：在常染色体隐性遗传型Alport综合征家系中发现的COL4A3或COL4A4基因突变均为小突变，且突变位置分布于整个基因、无明显的热点突变，突变类型多种多样，包括甘氨酸取代突变及缺失突变、无义突变、剪接位点突变、插入突变及其他错义突变。
  常染色体显性遗传型Alport综合征非常罕见，仅在几个无关家系中确定了COL4A3或COL4A4基因突变。  。[收起]