马来酸依那普利叶酸片的药理毒理是什么？

    　　药理作用　　马来酸依那普利为第二代血管紧张素转换酶抑制剂，口服后在体内快速而完全地水解为依那普利拉(Enalaprilat)。后者主要是通过抑制在血压调节过程中起重要作用的肾素－血管紧张素－醛固酮系统而产生降低血压的作用。
  　　叶酸为机体细胞生长和繁殖必需物质。  叶酸经二氢叶酸还原酶及维生素B12的作用，形成四氢叶酸(THFA)，后者与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内很多重要反应及核酸和氨基酸的合成。
  叶酸可作用于蛋氨酸循环，其一碳单位转化为甲基可使同型半胱氨酸重甲基化，生成蛋氨酸用于细胞甲基化反应及蛋白质合成。  叶酸也可以通过一碳单位供体的作用来促进核酸合成。因此，外源性补充叶酸能够促进同型半胱氨酸甲基化过程，降低血浆同型半胱氨酸。
  　　毒理研究　　马来酸依那普利　　在小鼠、大鼠、狗和猴中进行了一般毒性研究来评价依那普利的安全性。依那普利的急性毒性较低。在小鼠和大鼠中的口服半数致死量(LD50)大约是2000mg/kg。  单剂量给予狗依那普利200mg/kg，在3或4天后导致死亡，而单剂量给药100mg/kg在两周的观察中未发现明显的变化。
  　　给予大鼠依那普利10、30和90mg/kg/天长达一年，所有剂量组的大鼠均发生轻微的平均体重降低。30、90mg/kg/天剂量组的大鼠发生血清尿素氮升高，但是在肾脏中未发现与药物相关的组织学改变。
    大鼠体内的电解质发生了微小变化，90mg/kg/天组大鼠血清钾的微小增加，10mg/kg/天组大鼠血清钠和氯微小降低。在三个月的研究中，所有剂量组均出现肾脏平均重量轻微增加及心脏平均重量降低，但这些变化在一年的研究中未持续存在。
  　　在大鼠中未发现药物引起的组织学改变，器官重量的差异可能与功能变化相关。  给予大鼠依那普利90mg/kg/天并用生理盐水代替饮水，一月后与同样给药但给予自来水作为饮用水的大鼠相比，未发现体重降低或血清尿素氮升高。
  　　在给予依那普利90mg/kg/天加低盐饮食的大鼠中可见毒性明显增加，包括死亡、体重降低、血清尿素氮、肌酐、钾和肾小管变性明显增加及血清氯的轻微降低。  　　给狗依那普利30mg/kg/天或更高的剂量时，主要的毒性特征是肾功能改变伴随死亡。
  这些改变包括肾小管变性、血清尿素氮和葡萄糖增加及血清氯降低。在给予较高毒性剂量90mg/kg/天时，狗出现了谷丙转氨酶、谷草转氨酶和/或碱性磷酸酶活性的增加。这些变化伴随着肝脏轻微的脂肪变性和肝小细胞坏死。
    给予依那普利15mg/kg/天为期一年，在狗体内未发现药物引起的变化。　　经生理盐水用管饲法(25ml/kg每日两次)给予狗口服60mg/kg/天的依那普利，与未补盐的狗相比毒性明显降低。
  　　给予猴依那普利30mg/kg/天共一个月，未出现与药物相关的变化。　　基于上述研究，依那普利的毒性似乎主要与其药理作用有关。  主要的毒性变化和肾小管变性的确切机制尚不清楚；但是普遍认为是由于过度的治疗效应而出现的长期明显低血压所致。
  研究表明，补盐能减轻依那普利的毒性及减弱其低血压作用，这支持毒性是与低血压相关而不是依那普利对肾小管细胞的直接毒性作用。依那普利与氢氯噻嗪合用时降压作用增加且毒性增强也支持低血压可能是引起毒性的主要原因。
    给予大鼠90mg/kg/天依那普利长达两年未引起肾脏损害，给予更敏感的种属狗15mg/kg/天依那普利共计一年，未出现药物引起的变化。这些研究表明依那普利的安全范围很宽。
  　　对依那普利的潜在致畸作用也在大鼠和兔中进行了研究，并在大鼠中进行了它对生殖和发育影响的研究。  　　在受孕的第6天至17天，给予妊娠大鼠依那普利1200mg/kg/天(人用最大剂量的2000倍)，没有显示任何对胚胎的致死性或致畸形的作用。
  在1200mg/kg/天的剂量时胎儿的平均体重下降，但如果在此期间给妊娠大鼠饮用生理盐水代替自来水，则此剂量下胎儿的平均体重没有下降。  给大鼠120mg/kg/天依那普利，未补充生理盐水胎儿的平均重量也没有受到影响。
  在低剂量组(12mg/kg/天)，母体的体重增长下降，而在剂量为1200mg/kg/天且补充生理盐水的大鼠中没有发现此情况。给大鼠1200mg/kg/天依那普利且补充生理盐水，血清尿素氮的升高也受到抑制，血清钾的升高部分受到抑制，而在低剂量100mg/kg/天(在妊娠大鼠中能检测的最低剂量水平)且未补充生理盐水的大鼠血清尿素氮升高。
    给予大鼠200mg/kg/天依那普利且未补充生理盐水，血清钾升高，而100mg/kg/天的剂量组未升高。　　在兔受孕的第6天至第18天，给予依那普利30mg/kg/天(人最大剂量的50倍)且补充生理盐水时，依那普利无致畸作用。
  在此剂量水平(人最大剂量的50倍)，依那普利对母体和胎儿产生毒性作用。  给予兔依那普利3-10mg/kg/天并补盐时，它对母体和胎儿没有毒性作用。　　给予大鼠依那普利10-90mg/kg/天，无论对雄性或雌性大鼠都没有生殖功能的副作用。
  　　依那普利和它的活性代谢物依那普利拉在体外抗球蛋白试验中，在检测的浓度范围内(未导致直接溶血)没有显示出抗球蛋白阳性反应。  　　无论在有无活性代谢物的情况下，依那普利或依那普利拉在Ames微生物致突变试验中均没有致突变的作用。
  　　在下列的一般毒性研究中，依那普利也均为阴性结果，研究包括:Rec-分析，大肠杆菌回复突变分析，哺乳动物培养细胞姐妹染色单体交换，小鼠的微核试验，以及在体内进行的小鼠骨髓的细胞遗传学研究。    　　给予大鼠依那普利90mg/kg/天(人每天最大剂量的150倍)至106周，没有其致癌效应的证据。
  　　给予雄性和雌性小鼠依那普利，剂量分别达到90和180mg/kg/天(人每天最大剂量的150和300倍)共计94周，没有显示出致癌效应的证据。　　马来酸依那普利叶酸片　　急性毒性、一般药理、大鼠长期毒性研究显示，与马来酸依那普利比较本品未发现新的毒性作用和毒性作用增加。
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