卵巢早衰症的病因是什么？

    POF是一种有多种病因的综合征，在大部分的病例中病因还不明确。目前POF病因从临床上主要分为以下几个方面，各个病因都可从以上某个方面减少卵巢内卵泡池的储备或引起卵泡功能失调而导致POF。
  遗传因素通过对家族史的仔细分析，家族性POF的发病率在不同的人群中报道分别为4%~31%，可见遗传因素在POF中占主要地位。  X染色体的异常一直被公认为是引起POF的主要病因，随着分子生物学的进展，研究者们在常染色体上也发现了越来越多的与POF相关的候选基因。
  1．X染色体异常：（1）Turner综合征及X染色体微缺失Turner综合征是最常见的引起POF的明确病因，POF的发生率可达84%。  其形成原因，可能是生殖细胞减数分裂时，性染色体不分离，至合子形成时缺失一条X染色体。
  临床表现除身矮、躯体畸形外主要表现为性幼稚如原发闭经、卵巢早衰、不孕及性功能低下，第二性征不发育。双侧卵巢呈条索状发育不良。X染色体结构异常导致的表型异常与缺失片段上含有的基因有关，但确切的基因型与表型的关系尚未明了。
    （2）脆性X染色体综合征(fragileX,FRAXA)FRAXA的脆性部位位于X染色体长臂（Xq27。3）的FMR1基因的外显子1的5`非翻译区（UTR），通常在这个区域有少于60次（6-54次）的CCG重复序列，具有高度多态性。
  若这个重复序列达到60-200次则定义为FRAXA前突变，也称为FRAXA的携带者，因为他们的后代容易把这种前突变的重复序列的重复次数扩大。  若大于200次则定义为完全突变，表现为脆性X染色体综合征。
  FMR1的基因表达局限在卵巢、大脑和睾丸。研究表明FRAXA的前突变对FMR1基因的转录和它的mRNA的翻译无影响。而FRAXA的完全突变则与FMR1启动子的甲基化和基因转录的终止有关，从而导致患者明显的精神损害（mentalretardationsyndrome）。
    在前突变的携带者中并没有明显的FRAXA综合征的临床症状，然而一些报告指出前突变与卵巢早衰相关，研究分两个方面，一个方面是分析携带前突变基因的人群，一个多中心的研究显示395例FRAXA携带者中16%的患者为卵巢早衰。
  另一方面关于卵巢早衰的几个研究证明在POF中FRAXA携带者发生率(4。  6%和6%)比普通人群高，并发现有家族POF史的FRAXA携带发生率（3/23和4/33）比散发POF的（3/106和2/61）高。
  关于POF与FRAXA前突变的关系的分子机理目前还不清楚，可能的解释有FRAXA前突变对染色体上决定POF的区域有影响，或者POF和FRAXA的基因位点连接失衡，因为POF的位点（POF）在Xq26。
    1-q27与FRAXA的非常接近。但这并不能解释临床的一些特殊情况。另有研究发现前突变的CGG重复区域可以导致一种结合蛋白的亲合力改变，在卵巢上产生一种还不明确的有害的分子效应。
  确切的分子机理还有待于进一步的研究。（3）X染色体的POF候选基因2．常染色体的各种相关基因：FSHR基因、Inhibin基因、FSHb基因、AIRE基因、FOXL2基因等的突变和半乳糖血症都可能与卵巢早衰相关免疫因素自20世纪50年代开始，研究者发现9%-40%的POF患者合并其他内分泌腺体或系统的自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、甲状旁腺功能减退、类风湿性关节炎、特发性血小板减少性紫癜、糖尿病等。
    POF患者常合并2种或以上的自身免疫性疾病，所有伴随POF的自身免疫疾病中，甲状腺疾病是最常见原因，12-33%的POF患者能被检测出患有甲状腺疾病。18%的POF患者中，家族中存在遗传的甲状腺疾病，第二常见的是多腺体自身免疫疾病（PAGD，Addison’s病合并内分泌系统功能障碍），在PGADⅠ型中，POF发病率为17-50%，PGADⅡ型中，POF的发生率为3。
    6%-7%，PGADⅡ型中包括自身免疫性Addison’s病、甲状腺自身免疫和胰岛素依赖型糖尿病，还有其他如白斑、秃顶、慢性萎缩性胃炎、恶性贫血等，这些综合征自然病程变化多端，在发病前后都有可能出现POF的症状，如Addison病，POF通常比肾上腺症状要提早发生，Yan等筛查119名核型正常的POF患者，通过相关指标的测定，32%免疫性POF，其中甲低占27%，Addison’s病和糖尿病占2。
    5%。手术、化疗、放疗和环境毒素手术直接切除双侧卵巢后其临床表现与卵巢早衰一致，但不属于卵巢早衰。有些手术虽未切除双侧卵巢但手术后易发生卵巢早衰，如：子宫切除、输卵管结扎或切除、子宫内膜异位症的保守或半根治手术、卵巢肿瘤剥除术或一侧卵巢切除术等。
  原因是这些手术损伤了卵巢周围的血液供应，或直接损伤了卵巢组织从而导致卵巢衰竭。  所以进行手术操作时，应尽量保护正常的卵巢及其周围组织以减少损伤，从而达到保护卵巢功能的目的。
  化疗药物的效果取决于它破坏快速分裂的细胞的能力。卵巢破坏的最初阶段涉及增生的颗粒细胞和卵泡膜细胞，它们是发育中卵泡的重要组成部分。其它的化疗药特别是烷化剂通过改变细胞DNA来破坏细胞，这种遗传物质的改变可能是第二阶段卵巢破坏（包括非增生始基卵泡）的原因。
    化疗后卵巢功能失调发展的主要预测因素包括患者年龄、剂量和药物类型。而闭经发生的时间和卵巢衰竭的可能性都是很难预测的。放疗导致的卵巢衰竭主要与患者年龄和接受的剂量有关。卵巢放疗剂量≥600cGy时几乎所有大于40岁的妇女都发生卵巢衰竭。
  盆腔放疗之前通过GnRHa垂体降调节抑制卵泡生长来保护卵巢功能的方法并没有在临床上证明有效。  而通过手术将卵巢移出放疗区域却取得一些成功。环境毒素引起卵细胞破坏可导致卵巢衰竭。
  吸烟是被研究最广泛的改变卵巢功能的毒素。一般来讲，吸烟者比不吸烟者早闭经。酶缺陷几种特殊的酶缺陷会破坏雌激素合成而导致青春期延迟、原发闭经和促性腺激素水平升高。如前述，半乳糖血症就是因半乳糖-1-磷酸盐尿苷转移酶(GALT)缺乏导致的半乳糖代谢障碍，从而易引起卵巢衰竭。
    另外胆固醇裂解酶、17α羟化酶和17-20碳链裂解酶的缺陷也可导致POF临床和病理的异常。特发性POF虽然目前研究已发现多种病因与POF相关，但仍有大部分病例未找到明确病因，所以把这部分病例定义为特发性POF。
  但随着分子生物学和分子遗传学的进展和大样本的随机研究，人们会找到更多的明确的病因，而真正属于特发性POF的患者数量就会减少。  。[收起]