基因耐药与临床耐药的区别？
HBV耐药包括基因型耐药、病毒学反弹、临床反弹、表型耐药、交叉耐药。不同抗病毒药物应用后发生的耐药变异主要集中于DNA多聚酶的P区,但变异位点不同。
应用不同抗病毒药物进行治疗,治疗时间不同,HBV基因型耐药率亦不同,如恩曲他滨用药1年和2年时,基因型耐药率分别为9%~16%、9%~37%,替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1年和2年时,基因型耐药率及病毒学反弹率分别为4。 4%和21。6%,治疗HBeAg阴性患者则分别为2。7%和8。6%。
耐药机制
HBV具有高复制性,每日可复制1012-13 copies,而逆转录酶缺乏校正能力,导致105个碱基被替换。 因此,大量准种H...全部
HBV耐药包括基因型耐药、病毒学反弹、临床反弹、表型耐药、交叉耐药。不同抗病毒药物应用后发生的耐药变异主要集中于DNA多聚酶的P区,但变异位点不同。
应用不同抗病毒药物进行治疗,治疗时间不同,HBV基因型耐药率亦不同,如恩曲他滨用药1年和2年时,基因型耐药率分别为9%~16%、9%~37%,替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1年和2年时,基因型耐药率及病毒学反弹率分别为4。
4%和21。6%,治疗HBeAg阴性患者则分别为2。7%和8。6%。
耐药机制
HBV具有高复制性,每日可复制1012-13 copies,而逆转录酶缺乏校正能力,导致105个碱基被替换。
因此,大量准种HBV同时存在,在抗病毒药物选择性压力的作用下,随着核苷类药物治疗时间的延长,病毒变异的发生率逐步增加,病毒变异后,由于氨基酸序列的改变,影响了核苷类似物与HBV多聚酶的结合,降低抗病毒的敏感性而发生耐药。
抗病毒药物应用时,是否出现病毒耐药以及耐药出现机会的多少,与多个影响因素有关,包括患者、病毒和药物三个方面,如患者依从性、免疫状况、既往用药情况、体重、用药前HBV DNA水平、病毒复制的能力、病毒基因型、药物的作用强度和速度、基因屏障和药代动力学,等等。
在药物的选择性压力作用下,耐药突变病毒成为优势病毒株,在临床上表现为耐药。
抗病毒治疗后的早期病毒应答情况与耐药发生密切相关。拉米夫定治疗24周时,如果HBV DNA104 copies/ml,29个月时变异率为64%。
应用阿德福韦酯治疗48周时,HBV DNA水平106 copies/ml的患者继续用药至3年,病毒变异率分别是4%和67%。替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者6个月时,HBV DNA水平为104 copies/ml的患者继续用药至2年,病毒变异率分别是4%和30%。
病毒复制率愈低,耐药发生率亦愈低,因此,抗病毒治疗在早期把病毒抑制至最低水平,则耐药发生率可降低。
耐药发生监测
在抗病毒的治疗过程中,患者应每3~6个月接受检测一次,病情不稳定者应每1~3个月检测一次,包括病毒学和生化学检测。
了解患者的病毒变异和病毒及生化反弹情况,可在病毒发生变异时,尽早选择加用或换用其他抗病毒药物进行治疗。
基因型耐药的检测方法主要为INNO-LiPA HBV DR2和PCR直接测序法,前者灵敏度较高,但只能检测已知的耐药基因位点,后者灵敏度较低,但可检测已知的和新出现的耐药基因位点。
耐药治疗和预防
当HBV出现耐药后,应加用或换用无交叉耐药的抗病毒药。如发生恩替卡韦耐药时加用阿德福韦酯,替比夫定耐药时亦加用阿德福韦酯。
病毒出现耐药临床现的顺序是,首先出现基因型耐药,继之病毒学反弹,最后是生化学反弹,治疗时机应越早越好,可明显改善长期预后,减少失代偿的发生。
抗病毒治疗的适应证选择非常重要,可有效预防耐药的发生。① 避免不必要的用药,如HBV携带者不应接受抗病毒治疗。② 选择药物治疗时,应根据患者个体情况,选择耐药率低、抗病毒作用强的药物为一线用药。
③ 年轻、未生育的患者,应首选干扰素治疗。④ 避免不必要的药物序贯和交替使用。⑤ 当患者的病毒载量高,需要联合用药时,应联合无交叉耐药位点的药物。⑥ 加强对患者的宣教,增强依从性,尽量避免药物漏用。
⑦ 应用不同的抗病毒药物时,选择不同的早期应答判断时间点,判断和评价疗效,预测长期治疗发生病毒变异的可能性,必要时及时调整治疗方案,以提高长期治疗的病毒应答率、减少或延缓病毒变异及耐药的发生。
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