肝性脑病(包括MHE)的发病机制与病理生理较为复杂，至今未完全阐明。目前氨中毒学说仍是其发生的最主要学说，并与多种因素相互影响、互为因果，共同促进疾病的发生发展。(1) 氨中毒学说：当肝功能严重受损或门体分流存在时，肝不能有效清除血氨致其透过血脑屏障。
氨使星形胶质细胞合成谷氨酰胺增加，细胞变性；使谷氨酸盐及活性氧释放增多，导致线粒体功能及脑细胞能量代谢障碍，促进神经元细胞凋亡；使抑制性及兴奋性神经递质比例失调，最终增加抑制性神经递质含量；使细胞内信号转导蛋白、水通道蛋白等重要蛋白表达异常，损害颅内血流的自动调节能力。
而脑水肿及颅内高压多见于急性肝衰竭所致的肝性脑病。(2) 细菌感染与炎性反应：肠道内细菌氨基酸代谢产物硫醇与苯酚产生的内源性苯二氮罩类物质及细菌色氨酸的副产物吲哚及羟吲哚等物质，可损伤星形胶质细胞功能并影响抑制性神经递质7氨基丁酸（GABA)的传递。
此外，肝性脑病患者的炎性标志物如TNF、ILl、IL6等水平增加，影响血-脑屏障的功能。 (3) y氨基丁酸与假性神经递质学说：当肝功能严重受损或门体分流存在时，肝对氨基丁酸及芳香族氨基酸代谢产物苯乙胺及对羟苯乙醇胺的清除障碍，使其透过血-脑屏障，y-氨基丁酸直接可致中枢抑制效应，假性神经递质苯乙醇胺和对羟苯乙醇胺与去甲肾上腺素和多巴胺竞争受体，导致不能产生中枢兴奋性效应。
(4) 锰中毒：肝功能异常及门-体分流致锰在大脑基底核区星形胶质细胞线粒体内沉积，损伤线粒体功能出现帕金森症状;其还可影响5-羟色胺、去甲肾上腺素和7-氨基丁酸等神经递质功能，并可造成星形胶质细胞功能障碍，并与氨有协同作用。
(5) 低钠血症：可致星形胶质细胞发生氧化及氮化应激反应，神经细胞功能受损，血脑屏障通透性增加，出现脑水肿。 (6) 肝硬化及肝性脑病：动物模型中发现乙酰胆碱酯酶活性增强，导致乙酰胆碱减少，可能与肝性脑病的发生有关。
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