伏立康唑的作用机制是什么？

    作用机制　　伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白色念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲霉属真菌有杀菌作用。
    此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌亦有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。　　动物实验发现，伏立康唑的最低抑菌浓度值与其疗效有关。
  但是在临床研究中，最低抑菌浓度与临床疗效之间并无相关性，并且药物的血药浓度和临床疗效之间似乎也无相关性。  这是吡咯类抗真菌药的特点。　　微生物学　　临床试验表明伏立康唑对曲霉属，包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉；念珠菌属，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C。
  inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放线病菌属，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效（好转或治愈，参见后面的临床经验部分）。  　　其他伏立康唑治疗有效（通常为治愈或好转）的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属，包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属，包括白色毛孢子菌感染。
    　　体外试验观察到伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作用，包括顶孢霉属、链格孢属、双极霉属、支孢瓶霉属、Cladophialophora spp。、荚膜组织胞浆菌。0。
  05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多数的菌株。　　体外试验表明伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用，但其临床意义尚不清楚。  　　治疗前应采集标本进行真菌培养，并进行其他相关的实验室检查（血清学检查和组织病理检查），以便分离和鉴定病原菌。
  在获得培养结果和其他实验室检查结果以前必须先进行抗感染治疗，但是一旦获得结果，应据此调整用药方案。　　已发现对伏立康唑敏感性减低的临床菌株。但是，最低抑菌浓度值的增高并不一定导致临床治疗失败，在对其他吡咯类药物耐药菌株所致的感染中，亦有临床治疗有效者。
    由于临床试验中入选患者的复杂性，很难确定体外抗菌活性和临床治疗结果之间的关系。药敏试验中伏立康唑的临界浓度尚未确立。　　耐药性　　关于念珠菌、曲霉菌、足放线病菌属和镰刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究。
  目前尚未知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况。  　　对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在这些吡咯类药物中可能存在着交叉耐药。交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立。
  如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药，则可能需要更换其他抗真菌药物治疗。　　临床前安全性资料　　重复给药的毒性研究提示伏立康唑的靶器官为肝脏。  与其他抗真菌药相似，实验动物发生肝毒性时的血浆暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量。
  大鼠、小鼠和狗的实验发现伏立康唑也可诱导肾上腺发生微小病变。其它对安全性药理学、生殖毒性和潜在致癌性的常规研究未发现伏立康唑对人体有特殊危害。　　生殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量时，对大鼠具有致畸作用，对家兔具有胚胎毒性。
    在分娩前和分娩后的研究中，给予大鼠低于人用治疗剂量所达到的暴露量后，大鼠妊娠时间延长，分娩时间延长，引起难产导致母鼠死亡，围产期幼鼠存活率降低。与其他吡咯类抗真菌药相仿，伏立康唑影响分娩的机制很可能有种特异性，其中包括降低雌二醇的水平。
  　　在赋形剂硫代丁基醚-β-环糊精钠（SBECD）的临床前资料中，重复给药的毒性研究表明，SBECD主要影响尿道上皮细胞空泡形成以及激活肝脏和肺内巨噬细胞。  既然在豚鼠最大化实验（GMPT）中得到阳性结果，处方者应当了解静脉制剂有引起过敏的可能性。
  基因毒性和生殖毒性研究表明赋形剂SBECD对人类无特殊的危害。尚未进行SBECD致癌性的研究。SBECD中有一种杂质为烷基化诱变剂，有证据表明其对啮齿类动物有致癌性，所以应当认为这种杂质对人体也有致癌的可能性。
    根据上述研究结果，静脉制剂的疗程不应超过6个月。　　临床经验　　在本节中，临床疗效评定为治愈和好转者均统计为有效。　　曲霉菌感染——伏立康唑在预后差的曲霉菌病患者中的疗效　　体外伏立康唑对曲霉菌属具有杀菌作用。
  一项开放、随机、多中心的研究中，比较了伏立康唑 和两性霉素B在277例免疫功能减退的急性侵袭性曲霉病患者中的疗效和生存受益，疗程为12周。  治疗组和对照组的全球总有效率分别为53%和31%（基线时异常的症状体征以及影像学/支气管镜检查完全或部分恢复正常）。
  治疗组较对照组84日生存率显著为高。此外，伏立康唑在死亡时间和因毒性停药的时间方面均有显著优势，这种优势具有显著的临床意义和统计学意义。　　这项研究证实了早些时候的一项前瞻性研究结果。  后者的研究对象为伴有预后不良危险因素的患者，包括移植物抗宿主病，特别是颅内感染（通常死亡率为100%）患者，经本品治疗后获得了良好效果。
  　　本项研究包括伴有骨髓移植、实体器官移植、血液系统恶性肿瘤、癌症或者艾滋病等基础疾病患者的脑部、窦、肺部曲霉病和播散性曲霉病。  　　严重的难治性念珠菌感染　　本项研究包括有55例严重的难治性念珠菌感染患者（包括念珠菌血症、播散性和其它侵袭性念珠菌病），这些患者以前已经过抗真菌治疗，特别是氟康唑，但均无效。
  经伏立康唑治疗后有效者24例（15例治愈，9例好转）。对氟康唑耐药的非白色念珠菌菌株感染者中，3/3的克柔念珠菌（治愈）和6/8的光滑念珠菌（5例治愈和1例好转）感染治疗有效。  有限的药敏资料也支持了临床疗效。
  　　足放线病菌属和镰刀菌属感染　　伏立康唑对以下罕见的真菌感染有效：　　足放线病菌属：伏立康唑治疗组中，28例尖端足分支霉菌感染患者中治疗有效者为16例（6例治愈，10例好转）；7例多育足分支霉感染患者中2例治疗有效（均为好转）。
    此外， 3例混合（1种以上病原菌，其中包括足放线病菌属）感染者中1例治疗有效。　　镰刀菌属：伏立康唑治疗组17例患者，7例有效（3例治愈，4例好转）。这7例患者中，3例为眼感染，1例为窦感染，3例为播散性感染。
  另有4例患者为包括珠镰孢菌属在内的混合感染，其中2例治疗有效。  　　上述罕见病原菌感染中，大多数患者对原有的抗真菌治疗无效或不能耐受。　　疗程　　临床试验中，561例患者伏立康唑的疗程超过12周，136例超过6个月。
  　　儿科用药经验　　用伏立康唑治疗61例确诊或高度怀疑为侵袭性真菌感染的儿科患者，年龄为9个月到15岁，其中2 -12岁者34例， 12-15岁者20例。  　　大多数（57/61）患者曾应用过其他抗真菌药物，但均失败。
  在治疗性研究中包括了5例12-15岁的患儿，其余患儿则在安慰性用药中接受了伏立康唑治疗。这些患儿的基础疾病包括血液系统恶性肿瘤、再生障碍性贫血（27例）和慢性肉芽肿病（14例）。真菌感染中以曲霉病最为常见（43/61；70%）。
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