NK(自然杀伤)细胞如何杀伤靶细
NK细胞来源于骨髓淋巴样干细胞,其发育成熟依赖于骨髓和胸腺的环境。NK细胞主要分布于外周血和脾,在淋巴结和其他组织中也有少量存在。NK细胞不表达特异性抗原受体,但表达多种表面标志(其中多数也可表达于其他免疫细胞表面)。 。目前临床上将TCR' mlg' CD56+、CD16 +淋巴样细胞鉴定为NK细胞。此外,NK细胞表面还具有多种与其杀伤活化或杀伤抑制相关的受体。这种受体可大致分成两类:识别HLAI类分子的受体和识别非HLAI类分子的受体。
识别HLAI类分子的受体因组成分子的不同而又分成两类:杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killerimmunoglobulin-likerecepto...全部
NK细胞来源于骨髓淋巴样干细胞,其发育成熟依赖于骨髓和胸腺的环境。NK细胞主要分布于外周血和脾,在淋巴结和其他组织中也有少量存在。NK细胞不表达特异性抗原受体,但表达多种表面标志(其中多数也可表达于其他免疫细胞表面)。
。目前临床上将TCR' mlg' CD56+、CD16 +淋巴样细胞鉴定为NK细胞。此外,NK细胞表面还具有多种与其杀伤活化或杀伤抑制相关的受体。这种受体可大致分成两类:识别HLAI类分子的受体和识别非HLAI类分子的受体。
识别HLAI类分子的受体因组成分子的不同而又分成两类:杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killerimmunoglobulin-likereceptor,KIR)和杀伤细胞凝集素样受体(killerlectin-likere- ceptor,KLR)。
KIR为跨膜蛋白,是免疫球蛋白超家族成员,其胞外区含有能与某些HLAI 类分子结合的结构域。有一些KIR的胞内区较长,含有免疫受体酪氨酸抑制基序(immune- receptortyrosineinhibitionmotif, ITIM)。
这种受体可传导活化抑制信号,属抑制性受体。另一些KIR的胞内区较短,不具信号传导功能。这种受体的跨膜区含有带正电荷的赖氨酸,借此能与胞质区含有免疫受体酪氨酸活化基序(immune-receptortyrosineactivationmotif,ITAM)的其他分子跨膜区中的带负电荷的氨基酸(如天冬氨酸)非共价结合,从而获得传导活化信号的功能,属活化性受体。
KLR是有两个n型膜分子借二硫键共价结合的异二聚体。其组成分子均属C型凝集素超家族成员。KLR的胞外区有能与HLAI类分子(HLAI 类分子先导肽-HLA-E分子复合物)结合的结构域。与KIR相似,有一些KLR的胞内区较长,含有免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)。
这种受体可传导活化抑制信号,属抑制性受体,而另一些KLR的胞内区较短,不具信号传导功能,但能与胞质区含有免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)的其他分子跨膜区中的带负电荷的氨基酸(如天冬氨酸)非共价结合,从而获得传导活化信号的功能,属活化性受体。
活化性KIR/KLR和抑制性KIR/KLR通常共表达于NK细胞表面,二者均可识别结合表达于自身组织细胞表面的HLAI类分子。在生理条件下,即自身组织细胞表面HLAI类分子表达正常的情况下,NK细胞表面的抑制性受体的作用占主导地位,此类抑制性受体与HLAI类分子之间的亲和力高于活化性受体,导致抑制信号占优势,表现为NK细胞对正常自身组织细胞不产生杀伤作用。
当靶细胞表面HLAI类分子表达异常,如某些病毒感染细胞和肿瘤细胞表面HLAI类分子表达下降或缺失,NK细胞表面的KIR和KLR丧失识别“自我”的能力。此时,组成性表达于NK细胞表面的另一类杀伤活化受体,如自然细胞毒受体和NKG2D,可通过对病毒感染细胞和肿瘤细胞等靶细胞表面的相应配体(非HLAI类分子)结合而发挥杀伤作用。
NKG2D识别的配体是MHCI类链相关的A/B分子(MHCclassI chain-relatedmoleculesA/B,MICA/B)〇MICA和MICB主要表达于乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌和肺癌等上皮性肿瘤细胞的表面,而在正常组织不表达。
自然细胞毒受体的靶分子尚不清楚。NK细胞与病毒感染的细胞或肿瘤细胞密切接触后,可通过释放穿孔素和颗粒酶,表达FasL和分泌TNF-a,杀伤靶细胞。穿孔素是储存于胞质颗粒内的细胞毒性物质,在钙离子存在的条件下,可在靶细胞膜上形成多聚穿孔素“孔道”,使水和电解质迅速进入胞内,导致靶细胞崩解破坏。
颗粒酶即丝氨酸蛋白酶,可循穿孔素形成的“孔道”进入胞内,通过激活凋亡相关的酶系统导致靶细胞死亡。活化的NK细胞可表达FasL,当NK细胞表达的FasL与靶细胞表面的相应配体即Fas (CD95)结合后,可在靶细胞表面形成Fas 三聚体,从而使其胞质区的死亡结构域(deathdomain,DD)相聚成簇,DD与Fas相关死亡结构域蛋白(FADD)结合,进而通过募集并激活caspase8和caspase级联反应,最终导致靶细胞凋亡。
TNF-a与靶细胞表面的I型TNF受体(TNFR- I)结合后,可使之形成TNFR三聚体,从而导致胞质区的DD相聚成簇,再经由与FasL的作用相似的途径,导致靶细胞凋亡。收起