多基因遗传病为什么发病率高

遗传病-哮喘

转自花蕊的博客(部分)。 哮喘是由什么原因引起的 本病的病因较复杂大多认为是一种多基因遗传病，受遗传因素和环境因素的双重影响。 　　(一)遗传因素　哮喘与遗传的关系已日益引起重视根据家系资料，早期的研究大多认为哮喘是单基因遗传病，有学者认为是常染色体显性遗传(autosomal dominant inheritance)的疾病也有认为是常染色体隐性遗传(autosomal recessive inheritance)的疾病。 目前则认为哮喘是一种多基因遗传病，其遗传度约在70%～80%多基因遗传病是位于不同染色体上多对致病基因共同作用所致，这些基因之间无明显的显隐性区别，各自对表现型的影...全部

  转自花蕊的博客(部分)。 哮喘是由什么原因引起的 本病的病因较复杂大多认为是一种多基因遗传病，受遗传因素和环境因素的双重影响。 　　(一)遗传因素　哮喘与遗传的关系已日益引起重视根据家系资料，早期的研究大多认为哮喘是单基因遗传病，有学者认为是常染色体显性遗传(autosomal dominant inheritance)的疾病也有认为是常染色体隐性遗传(autosomal recessive inheritance)的疾病。
  目前则认为哮喘是一种多基因遗传病，其遗传度约在70%～80%多基因遗传病是位于不同染色体上多对致病基因共同作用所致，这些基因之间无明显的显隐性区别，各自对表现型的影响较弱但有累加效应，发病与否受环境因素的影响较大。
  所以支气管哮喘是由若干作用微小但有累积效应的致病基因构成了其遗传因素，这种由遗传基础决定一个个体患病的风险称为易感性。而由遗传因素和环境因素共同作用并决定一个个体是否易患哮喘的可能性则称为易患性遗传度的大小可衡量遗传因素在其发病中的作用大小，遗传度越高则表示遗传因素在其发病中的作用大小，遗传度越高则表示遗传因素在发病中所起的作用越大许多调查资料表明，哮喘患者亲属患病率高于群体患病率，并且亲缘关系越近患病率越高;在一个家系中，患病人数越多，其亲属患病率越高;患者病情越严重其亲属患病率也越高。
  汪敏刚等调查哮喘患儿Ⅰ及Ⅱ级亲属的哮喘患病率，并与对照组比较哮喘组中Ⅰ级亲属哮喘患病率为8。2%，Ⅱ级亲属患病率为2。9%，前者的哮喘患病率明显高于后者对照组的Ⅰ、Ⅱ级亲属哮喘患病率分别为0。
  9%和0。4%，其患病率分别低于哮喘组ⅠⅡ级亲属的哮喘患病率。 　　哮喘的重要特征是存在有气道高反应性对人和动物的研究表明，一些遗传因子控制着气道对环境刺激的反应。章晓冬等采用组织吸入法测定40例哮喘患儿双亲及34例正常儿童双亲的气道反应性哮喘患儿双亲大多存在不同程度气道反应性增高，PC20平均为11。
  6mg/ml，而正常儿童双亲的PC20均大于32mg/ml说明哮喘患者家属中存在气道高反应性的基础，故气道高反应性的遗传在哮喘的遗传中起着重要的作用 　　目前对哮喘的相关基因尚未完全明确，但有研究表明可能存在有哮喘特异基因、IgE调节基因和特异性免疫反应基因常染色体11q12q13含有哮喘基因，控制IgE的反应性;近几年国外对血清总IgE遗传学的研究结果认为，调节总IgE的基因位于第5对染色体;控制特异免疫反应的不是IgE调节基因而受免疫反应基因所控制，免疫反应基因具有较高的抗原分子的识别力，在小鼠实验中证实免疫反应基因位于第17号染色体上的MHC区域中有研究表明，人类第6号染色体上HLA区域的DR位点也存在免疫反应基因，控制了对某种特异性抗原发生免疫反应所以，在哮喘的发病过程中受IgE调节基因和免疫反应基因之间的相互作用。
  此外神经系统和呼吸系统中的细胞受体的不同敏感状态某些酶的先天性缺乏等可能也受到遗传因素的影响。总之，哮喘与遗传的关系有待深入研究探讨，以利于早期诊断、早期预防和治疗 　　(二)激发因素　哮喘的形成和反复发病常是许多复杂因素综合作用的结果。
   　　1吸入物　吸入物分为特异性和非特异性两种。前者如尘螨、花粉真菌、动物毛屑等;非特异性吸入物如硫酸、二氧化硫氯氨等。职业性哮喘的特异性吸入物如甲苯二异氰酸酯、邻苯二甲酸酐乙二胺、青霉素、蛋白酶淀粉酶、蚕丝、动物皮屑或排泄物等此外，非特异性的尚有甲醛、甲酸等 　　2感染　哮喘的形成和发作与反复呼吸道感染有关。
  在哮喘患者中，可存在有细菌病毒、支原体等的特异性IgE，如果吸入相应的抗原则可激发哮喘在病毒感染后，可直接损害呼吸道上皮，致使呼吸道反应性增高有学者认为病毒感染所产生的干扰素、IL-1使嗜碱性粒细胞释放的组胺增多。
  在乳儿期呼吸道病毒(尤其是呼吸道合胞病毒)感染后，表现哮喘症状者也甚多。由于寄生虫如蛔虫钩虫引起的哮喘，在农村仍可见到。 　　3食物　由于饮食关系而引起哮喘发作的现象在哮喘病人中常可见到，尤其是婴幼儿容易对食物过敏，但随年龄的增长而逐渐减少引起过敏最常见的食物是鱼类、虾蟹、蛋类牛奶等。
   　　4气候改变　当气温、温度、气压和(或)空气中离子等改变时可诱发哮喘故在寒冷季节或秋冬气候转变时较多发病。 　　5精神因素　病人情绪激动、紧张不安、怨怒等都会促使哮喘发作，一般认为它是通过大脑皮层和迷走神经反射或过度换气所致。
   　　6运动　约有70%～80%的哮喘患者在剧烈运动后诱发哮喘，称为运动诱发性哮喘，或称运动性哮喘典型的病例是在运动6～10分钟，停止运动后1～10分钟内支气管痉挛最明显，许多患者在30～60分钟内自行恢复运动后约有1小时的不应期，在此期间40%～50%的患者再进行运动则不发生支气管痉挛。
  临床表现有咳嗽胸闷、气急、喘鸣听诊可闻及哮鸣音。有些病人运动后虽无典型的哮喘表现，但运动前后的肺功能测定能发现有支气管痉挛本病多见于青少年。如果预先给予色甘酸钠、酮替芬或氨茶碱等则可减轻或防止发作。
  有关研究认为，剧烈运动后因过度通气致使气道粘膜的水分和热量丢失，呼吸道上皮暂时出现克分子浓度过高，导致支气管平滑肌收缩 　　7哮喘与药物　有些药物可引起哮喘发作，如心得安等因阻断β2-肾上腺素能受体而引起哮喘。
  约2。3%～20%哮喘患者因服用阿司匹林类药物而诱发哮喘称为阿司匹林哮喘。患者因伴有鼻息肉和对阿司匹林耐受低下，因而又将其称为阿司匹林三联症其临床特点有：服用阿司匹林可诱发剧烈哮喘，症状多在用药后2小时内出现，偶可晚至2～4小时患者对其他解热镇痛药和非甾体抗炎药可能有交叉反应;儿童哮喘患者发病多在2岁以前，但大多为中年患者，以30～40岁者居多;女性多于男性男女之比约为2∶3;发作无明显季节性，病情较重又顽固，大多对激素有依赖性;半数以上有鼻息肉常伴有常年性过敏性鼻炎和(或)鼻窦炎，鼻息肉切除术后有时哮喘症状加重或促发;常见吸入物变应原皮试多呈阴性反应;血清总IgE多正常;家族中较少有过敏性疾病的患者。
  关于其发病机制尚未完全阐明有人认为患者的支气管环氧酶可能因一种传染性介质(可能是病毒)的影响，致使环氧酶易受阿司匹林类药物的抑制，即对阿司匹林不耐受因此当患者应用阿司匹林类药物后，影响了花生四烯酸的代谢，抑制前列腺素的合成使PGE2/PGF2α失调，使白细胞三烯生成量增多，导致支气管平滑肌强而持久的收缩 　　8。
  月经妊娠与哮喘　不少女性哮喘患者在月经期前3～4天有哮喘加重的现象，这可能与经前期黄体酮的突然下降有关。如果有的病人每月必发而又经量不多者，则可适时地注射黄体酮，有时可阻止严重的经前期哮喘妊娠对哮喘的影响并无规律性，有哮喘症状改善者，也有恶化者但大多病情没有明显变化。
  妊娠对哮喘的作用主要表现在机械性的影响及与哮喘有关的激素的变化，在妊娠晚期随着子宫的增大膈肌位置升高，使残气量、呼气贮备量和功能残气量有不同程度的下降并有通气量和氧耗量的增加。如果对哮喘能恰当处理，则不会对妊娠和分娩产生不良后果。
   　　(一)变态反应　支气管哮喘的发病与变态反应有关已被公认的主要Ⅰ型变态反应。患者多为特应性体质，常伴有其他过敏性疾病当变应原进入体内刺激机体后，可合成高滴度的特异性IgE，并结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和性Fcε受体(FcεR1);也能结合于某些B细胞巨噬细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞NK细胞及血小板表面的低亲和性Fcε受体(FcεR2)。
  但是FcεR2与IgE的亲和力比FcεR1约低10～100倍。如果过敏原再次进入体内可与结合在FcεR上的IgE交联，合成并释放多种活性介质，致使支气管平滑肌收缩粘液分泌增加、血管通透性增高和炎症细胞浸润等。
  而且炎症细胞在介质的作用下又可释放多种介质使气道炎症加重。根据过敏原吸入后哮喘发生的时间，可分为速发型哮喘反应(IAR)迟发型哮喘反应(LAR)和双相型哮喘反应(DAR)。IAR几乎在吸入过敏原的同时立即发生反应，15～30分钟达高峰在2小时左右逐渐恢复正常。
  LAR则起病迟，约6小时左右发生持续时间长，可达数天。某些较严重的哮喘患者与迟发型反应有密切关系其临床症状重，肺功能受损明显而持久，常需吸入糖皮质激素药物等治疗后恢复近年来，LAR的临床重要性已引起人们的高度重视。
  LAR的机制较复杂不仅与IgE介导的肥大细胞脱颗粒有关，主要因气道炎症所致，可能涉及肥大细胞的再脱颗粒和白三烯(LT)前列腺素(PG)、血栓素(TX)等缓发介质的释放。有研究表明肥大细胞脱颗粒反应不是免疫机制所特有，非免疫性刺激例如运动、冷空气吸入二氧化硫等都可激活肥大细胞而释放颗粒。
  现认为哮喘是一种涉及多种炎症细胞相互作用、许多介质和细胞因子参与的一种慢性炎症疾病LAR是由于气道炎症反应的结果，肥大细胞则为原发效应细胞，而嗜酸粒细胞中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和血小板等为继发效应系统这些细胞又可释放大量炎性介质，激活气道靶器官，引起支气管平滑肌痉挛微血管渗漏、粘膜水肿、粘液分泌亢进的神经反应兴奋患者的气道反应性明显增高。
  临床上单用一般支气管扩张剂不易缓解，而应用皮质类固醇和色甘酸钠吸入治疗可预防LAR的发生 　　关于支气管哮喘与Ⅲ型变态反应的关系现又提出争议传统观点认为，外源性哮喘属Ⅰ型变态反应，表现为IAR;而内源性哮喘属Ⅲ型变态反应(Arthus现象)表现为LAR。
  但是有研究结果表明，LAR绝大多数继发于IARLAR对IAR有明显的依赖性。因此，并非所有LAR都是Ⅲ型变态反应 　　(二)气道炎症　气道炎症是近年来哮喘发病机制研究领域的重要进展支气管哮喘患者的气道炎症是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与，并有50多种炎症介质和25种以上的细胞因子相互作用的一种气道慢性非特异性炎症气道炎症是哮喘患者气道可逆性阻塞和非特异性支气管高反应性的重要决定因素。
  哮喘的气道炎症反应过程有三个阶段，即IgE激活和FcεR启动炎症介质和细胞因子释放，以及粘附分子表达促使白细胞跨膜移动。当变应原进入机体后B细胞识别抗原并活化，其活化途径有：T、B细胞识别抗原不同表位分别表达激活;B细胞内吞处理抗原并结合主要组织相容性复合体(MHC Ⅱ)，此复合体被Th识别后释放IL-4、IL-5进一步促进B细胞活化被活化的B细胞产生相应的特异性IgE抗体，后者再与肥大细胞、嗜酸性粒细胞等交联再在变应原的作用下产生、释放炎症介质。
  已知肥大细胞嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、上皮细胞巨噬细胞和内皮细胞都有产生炎症介质的能力，根据介质产生的先后可分为快速释放性介质(如组胺)、继发产生性介质(PGLT、PAF等)和颗粒衍生介质(如肝素)三类。
  肥大细胞是气道炎症的主要原发效应细胞肥大细胞激活后，可释放组胺、嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF-A)中性粒细胞趋化因子(NCF-A)、LT等介质。肺泡巨噬细胞在始动哮喘炎症中也可能起重要作用其激活后可释放TX、PG和血小板活因子(PAF)等介质。
  ECF-A使嗜酸粒细胞趋化并诱发释放主要碱基蛋白(MBP)、嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)、嗜酸粒细胞过氧化酶(EPO)嗜酸粒细胞神经毒素(EDN)、PAF、LTC4等MBP、EPO可使气道上皮细胞脱落，暴露感觉神经末梢造成气道高反应性。
  MBP、EPO又可激活肥大细胞释放介质NCF-A可使中性粒细胞趋化并释放LT、PAF、PGS氧自由基和溶酶体酶等，加重炎症反应。LTC4和LTD4是极强的支气管收缩剂并促使粘液分泌增多和激血管通透性增加。
  LTB4能使中性粒细胞、嗜酸粒细胞的单核细胞趋化聚集并分泌介质等。PGD2、PGF2PGF2α、PGI2和TX均是强力的气道收缩剂。PAF可收缩支气管和趋化激活嗜酸粒细胞等炎症细胞，诱发微血管渗出增多，是重要的哮喘炎症介之一近年来发现在气道上皮细胞及血管内皮细胞产生的内皮素(ET5)是引起气道收缩和重建的重要介质，ET1是迄今所知最强的支气管平滑肌收缩剂，其收缩强度是LTD4和神经激肽的100倍是乙酰胆碱的1000倍，ET还有促进粘膜下腺体分泌和促平滑肌和成纤维细胞增殖的效应。
  炎前细胞因子TNFα能刺激气道平滑肌细胞分泌ET1这不仅加剧了平滑肌的收缩，还提高了气道平滑肌自身收缩反应性，并可导致由气道细胞异常增殖引起气道重建可能成为慢性顽固性哮喘的重要原因。粘附分子(adhesion molecules,AMs)是一类能介导细胞间粘附的糖蛋白，现已有大量研究资料证实粘附分子在哮喘发病中起重要作用，在气道炎症反应中，粘附分子介导白细胞与内皮细胞的粘附和跨内皮转移至炎症部位 　　总之哮喘的炎症反应是由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子参与，其关系十分复杂有待深入探讨。
   　　(三)气道高反应性　气道反应性是指气道对各种化学物理或药物刺激的收缩反应。气道高反应性(AHR)是指气道对正常不引起或仅引起轻度应答反应的非抗原性刺激物出现过度的气道收缩反应。气道高反应性是哮喘的重要特征之一AHR常有家族倾向，受遗传因素影响，但外因性的作用更为重要目前普遍认为气道炎症是导致气道高反应性最重要的机制之一。
  当气道受到变应原或其他刺激后，由于多种炎症细胞炎症介质和细胞因子的参与、气道上皮和上皮内神经的损害等而导致AHR。有认为气道基质细胞内皮素的自分泌及旁分泌，以及细胞因子特别是TNFα与内皮素相互作用在AHR的形成上有重要作用。
  此外AHR与β-肾上腺能受体功能低下、胆碱能神经兴奋性增强和非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经的抑制功能缺陷有关。在病毒性呼吸道感染SO2、冷空气、干燥空气低渗和高渗溶液等理化因素刺激均可使气道反应性增高。
  气道高反应性程度与气道炎症密切相关，但两者并非等同目前已公认AHR为支气管哮喘患者的共同病理生理特征，然而出现BHR者并非都是支气管哮喘，如长期吸烟接触臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病(COPD)过敏性鼻炎、支气管扩张、热带肺嗜酸性粒细胞增多症和过敏性肺泡炎等患者也可出现BHR所以应该全面地理解BHR的临床意义。
   　　(四)神经因素　支气管的植物神经支配很复杂除以前所了解的胆碱能神经、肾上腺素能神经外，还存在非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经系统支气管哮喘与β肾上腺素能受体功能低下和迷走神经张力亢进有关，并可能存在有α-肾上腺素能神经的反应性增加。
  NANC抑制神经系统是产生气道平滑肌松弛的主要神经系统其神经递质尚未完全阐明，可能是血管活性肠肽(VIP)和(或)肽组胺酸甲硫胺酸，而气道平滑肌的收缩可能与该系统的功能受损有关NANC兴奋神经系统是一种无髓鞘感觉神经系统，其神经递质是P物质，而该物质存在于气道迷走神经化学敏感性的C类传入纤维中当气道上皮损伤后暴露出C纤维传入神经末梢，受炎症介质的刺激，引起局部轴突反射沿传入神经侧索逆向传导，并释放感觉神经肽，如P物质神经激肽、降钙素基因相关肽，结果引起支气管平滑肌收缩血管通透性增强、粘液分泌增多等。
  近年的研究证明一氧化氮(NO)是人类NANC的主要神经递质，而内源性NO对气道有双重作用，一方面它可以松弛气道平滑肌和杀伤病原微生物在气道平滑肌张力调节和肺部免疫防御中发挥重要作用;另一方面局部大量NO产生又可加重气道组织损害而诱发AHR，其作用可因局部组织浓度及靶部位不同而异，调节气道NO的生成可能有益于哮喘治疗 　　气道的基本病理改变为肥大细胞肺巨噬细胞、?ㄋ崃Ｏ赴⒘馨拖赴胫行粤Ｏ赴笃勒衬ど献橹祝⒀芡ㄍ感栽黾樱苣诜置谖镏糁芷交【仿危嗣掀ぐ耄啄ぢ冻霰聪赴鲋臣爸芊置谖镌黾拥炔±砀谋洌浦园研允人嵯赴灾苎住Ｉ鲜龅母谋淇伤嫫姥字⒌某潭榷⑸浠粝て诜锤捶⒆鳎蚩山肫啦豢赡嫘韵琳锥危饕硐治芷交〉募〔惴屎衿郎掀は赴碌南宋鹊闹缕乐亟ǎ爸芪Х巫橹云赖闹С肿饔孟А? 　　在发病早期因病理的可逆性，解剖学上很少发现器质性改变。
  随着疾病发展病理学变化逐渐明显。肉眼可见肺膨胀及肺气肿较为突出，肺柔软疏松有弹性支气管及细支气管内含有粘稠痰液及粘液栓。支气管壁增厚、粘膜充血肿胀形成皱襞粘液栓塞局部可发现肺不张。 哮喘有哪些表现及如何诊断？ 　　临床表现 典型的支气管哮喘发作前有先兆症状如打喷嚏、流涕、咳嗽胸闷等，如不及时处理，可因支气管阻塞加重而出现哮喘严重者可被迫采取坐位或呈端坐呼吸，干咳或咯大量白色泡沫痰，甚至出现紫绀等但一般可自行或用自行或用平喘药物等治疗后缓解。
  某些患者在缓解数小时后可再次发作，甚至导致哮喘持续状态 　　此外在临床上还存在非典型表现的哮喘。如咳嗽变异型哮喘，患者在无明显诱因咳嗽2个月以上夜间及凌晨常发作，运动、冷空气等诱发加重气道反应性测定存在有高反应性，抗生素或镇咳、祛痰药治疗无效使用支气管解痉剂或皮质激素有效，但需排除引起咳嗽的其他疾病。
   　　根据有无过敏原和发病年龄的不同临床上分为外源性哮喘和内源性哮喘。外源性哮喘常在童年、青少年时发病多有家族过敏史，为Ⅰ型变态反应。内源性哮喘则多无已知过敏源在成年人发病，无明显季节性，少有过敏史可能由体内感染灶引起。
   　　无论何种哮喘轻症可以逐渐自行缓解，缓解期无任何症状或异常体征。 　　诊断 　　(一)诊断标准 　　1反复发作喘息，呼吸困难，胸闷或咳嗽多与接触变应原、病毒感染、运动或某些刺激物有关 　　2发作时双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气期为主的哮鸣音。
   　　3上述症状可经治疗缓解或自行缓解。 　　4排除可引起喘息或呼吸困难的其它疾病。 　　5对症状不典型者(如无明显喘息或体征)，应最少具备以下一项试验阳性：①若基础FEV1(或PEF)<80%正常值，吸入β2激动剂后FEV1(或PEF)增加15%以上②PEF变异率(用呼气峰流速仪测定，清晨及入夜各测一次)≥20%。
  ③支气管激发试验(或运动激发试验)阳性 。收起